Fludarabine accord Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, antimetabolity, analogy purinu
ATC kód: L01BB
Mechanismus účinku
Fludarabin obsahuje fludarabin-fosfát je ve vodě rozpustný fluoridovaný analog nukleotidu
antivirové látky vidarabinu, 9-β-D-arabinofuranosyladeninu (ara-A), který je relativně
rezistentní vůči deaminaci adenosindeaminázou.

Fludarabin-fosfát je rychle defosforylován na 2F-ara-A, který vstupuje do buněk a pak je
fosforylován intracelulárně deoxycytidinkinázou na aktivní trifosfát, 2F-ara-ATP. Ukázalo se,
že tento metabolit inhibuje ribonukleotidreduktázu, DNA polymerázu alfa/delta a epsilon, DNA
primázu a DNA ligázu a tím inhibuje syntézu DNA.


Dále dochází k částečné inhibici RNA polymerázy II a k následnému snížení syntézy proteinů.

Přestože některé aspekty mechanismu účinku 2F-ara-ATP jsou ještě nejasné, předpokládá se,
že vliv na syntézu DNA, RNA a proteinů v souhrnu přispívá k inhibici buněčného růstu,
dominujícím faktorem je přitom inhibice syntézy DNA. Studie in vitro navíc prokázaly, že
expozice CLL lymfocytů 2F-ara-A vyvolává rozsáhlou fragmentaci DNA a odumírání buněk
apoptózou.

Klinická účinnost a bezpečnost
Klinická studie fáze III u pacientů s dříve neléčenou chronickou B lymfocytární leukemií, ve
které se srovnávala léčba fludarabinem oproti léčbě chlorambucilem (40 mg/m2 každé 4 týdny)
u 195 a 199 pacientů, přinesla následující výsledky: statisticky významně vyšší celkovou
četnost odpovědí a četnost kompletních odpovědí po léčbě fludarabinem v 1. linii ve srovnání
s léčbou chlorambucilem (61,1 % oproti 37,6 % a 14,9 % oproti 3,4 %); statisticky významně
delší dobu trvání odpovědi (19 oproti 12,2 měsícům) a dobu do progrese choroby (17 oproti
13,2 měsícům) u skupiny pacientů léčených fludarabinem. Medián přežívání u pacientů v těchto
dvou skupinách byl 56,1 měsíců při léčbě fludarabinema 55,1 měsíců při léčbě chlorambucilem,
nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl. Podíl pacientů udávajících toxické účinky byl u
pacientů léčených fludarabinem (89,7 %) a léčených chlorambucilem (89,9 %) srovnatelný.
Zatímco rozdíl ve výskytu hematologických toxicit nebyl u obou léčebných skupin statisticky
významný, u pacientů léčených fludarabinem byl významně vyšší počet pacientů s toxickými
účinky na leukocyty (p = 0,0054) a na lymfocyty (p = 0,0240), než u pacientů léčených
chlorambucilem. Podíl pacientů, kteří uváděli nauzeu, zvracení a průjem, byl významně nižší u
pacientů s fludarabinem (p < 0,0001, p < 0,0001 a p = 0,0489) než u pacientů léčených
chlorambucilem. Také jaterní toxicita byla uváděna u významně nižšího podílu (p = 0,0487)
pacientů ve skupině léčené fludarabinem než ve skupině léčené chlorambucilem.

Pacienti, kteří zpočátku odpovídají na fludarabin, mají naději, že budou na monoterapii
fludarabinem znovu odpovídat.

Randomizovaná studie porovnávající léčbu fludarabinem oproti cyklofosfamidu, adriamycinu
a prednisonu (CAP) u 208 pacientů s CLL ve stádiu Binet B nebo C přinesla následující
výsledky u podskupiny 103 pacientů, kteří byli již dříve léčeni: vyšší celkovou četnost odpovědí
a četnost kompletních odpovědí při léčbě fludarabinem ve srovnání s CAP (45 % oproti 26 %
a 13 % oproti 6 %); doba trvání odpovědi a celková doba přežívání byly podobné u léčby
fludarabinem i CAP. Během sledované doby léčby 6 měsíců byl počet úmrtí 9 (fludarabin)
oproti 4 (CAP).

Post-hoc analýzy, ve kterých se použila data do 6 měsíců po začátku léčby, ukázaly v
podskupině pacientů s již dříve léčeným stádiem Binet C rozdíl mezi křivkou přežívání pro
fludarabin a CAP ve prospěch CAP.