Fludarabine accord Bezpečnost (v těhotenství)

• Systémová toxicita
Ve studiích zaměřených na akutní toxicitu vyvolalo jednorázové podání fludarabinu v dávce o
dva řády převyšující terapeutické dávky příznaky těžké intoxikace nebo smrt. Podle očekávání
vzhledem k cytotoxické sloučenině byla postižena kostní dřeň, lymfoidní orgány,
gastrointestinální sliznice, ledviny a mužské gonády. U pacientů byly pozorovány těžké
nežádoucí účinky již při podání dávek blížících se k doporučeným terapeutickým dávkám
(faktor 3 až 4) zahrnující těžkou neurotoxicitu, někdy fatální (viz bod 4.9).

Studie zaměřené na systémovou toxicitu po opakovaném podání fludarabin-fosfátu prokázaly
také očekávaný účinek v nadprahové dávce na rychle proliferující tkáně. Závažnost
morfologických projevů stoupala s dávkou a délkou podávání a pozorované změny byly obecně
považovány za reverzibilní. V zásadě zkušenosti získané z terapeutického využití fludarabinu
ukazují na srovnatelný toxikologický profil u lidí, ačkoliv u pacientů byly navíc pozorovány
další nežádoucí účinky jako neurotoxicita (viz bod 4.8).

• Embryotoxicita
Výsledky intravenózních embryotoxických studií na potkanech a králících prokázaly
embryoletální a teratogenní potenciál fludarabin-fosfátu, což se projevilo malformacemi kostry,
ztrátou hmotnosti plodu a postimplantační ztrátou. Vzhledem k úzké hranici bezpečnosti mezi
teratogenními dávkami u zvířat a terapeutickými dávkami u lidí a vzhledem k analogii s dalšími
antimetabolity, u kterých se předpokládá interference s procesem diferenciace, je terapeutické
použití fludarabinu spojeno se závažným rizikem teratogenního účinku u člověka (viz bod 4.6).

• Genotoxický potenciál, tumorigenicita
Bylo prokázáno, že fludarabin-fosfát vyvolává chromozomální aberace v cytogenetických
testech in vitro, způsobuje poškození DNA v testu výměny sesterských chromatid, zvyšuje
četnost mikronukleů v in vivo mikronukleovém testu na myších. Fludarabin však byl negativní
v testech genových mutací a v testu dominantní letality u myších samců. Mutagenní potenciál
byl tedy prokázán v somatických buňkách, ale nebyl demonstrován v buňkách zárodečných.

Známá aktivita fludarabin-fosfátu na úrovni DNA a výsledky testů mutagenicity podporují
názor, že fludarabin-fosfát má karcinogenní potenciál. Nebyly prováděny žádné studie na
zvířatech řešící přímo otázku karcinogenity, protože podezření na zvýšené riziko sekundárních
tumorů vzniklých na základě léčby fludarabin-fosfátem může být ověřeno výlučně na základě
epidemiologických dat.

• Lokální tolerance
Podle výsledků experimentů na zvířatech po intravenózním podání fludarabin-fosfátu se
neočekává výrazná lokání iritace v místě podání. Ani po chybné aplikaci injekce nebyla
pozorována výrazná lokální iritace po paravenózním, intraarteriálním a intramuskulárním
podání vodného roztoku obsahujícího 7,5 mg fludarabin-fosfátu/ml.

Podobnost pozorovaných lézí v gastrointestinálním traktu po intravenózním nebo
intragastrickém podání ve zvířecích experimentech podporují předpoklad, že fludarabin-
fosfátem vyvolává enteritidu jakožto systémový účinek.