Fludarabine accord Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

• Farmakokinetika fludarabinu (2F-ara-A) v plasmě a moči

Farmakokinetika fludarabinu (2F-ara-A) byla studována po intravenózním podání rychlé
bolusové injekce, po krátkodobé infuzi i po kontinuální infuzi a po perorálním podání
fludarabin-fosfátu (2F-ara-AMP)


Nebyla nalezena jasná korelace mezi farmakokinetikou 2F-ara-A a účinností léčby pacientů s
nádorovým onemocněním.

Výskyt neutropenie a změny hematokritu však ukazují, že cytotoxicita fludarabin-fosfátu
snižuje hematopoézu v závislosti na dávce.

• Distribuce a metabolismus

2F-ara-AMP je ve vodě rozpustné proléčivo fludarabinu (2F-ara-A), které se rychle a
kvantitativně defosforyluje v lidském organismu na nukleosid fludarabinu (2F-ara-A).
Jiný metabolit, 2F-ara-hypoxantin, který představuje hlavní metabolit u psů, byl u lidí
pozorován jen v malé míře.

Po podání jednorázové infuze 25 mg 2F-ara-AMP na m2 tělesného povrchu onkologickým
pacientům po dobu 30 minut dosáhl 2F-ara-A průměrné maximální koncentrace v plazmě 3,3,7 μmol na konci infuze. Odpovídající hladiny 2F-ara-A po páté dávce ukazují na střední
akumulaci s průměrnou maximální hladinou 4,4 - 4,8 μmol na konci infuze. Během 5denního
léčebného cyklu spodní plazmatické hladiny 2F-ara-A stoupnou asi dvakrát. Akumulaci 2F-
ara-A po několika léčebných cyklech lze vyloučit. Postmaximální hladiny klesají ve třech
fázích, úvodní poločas je přibližně 5 minut, střední poločas je 1-2 hodiny a terminální poločas
přibližně 20 hodin.

Srovnání výsledků farmakokinetiky 2F-ara-A mezi různými studiemi prokázalo střední
celkovou plazmatickou clearance (CL) 79 ± 40 ml/min/m2 (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) a střední
distribuční objem (Vss) 83 ± 55 l/m2 (2,4 ± 1,6 l/kg). Údaje svědčí o vysoké interindividuální
variabilitě. Po intravenózním a perorálním podání fludarabin-fosfátu se plazmatické hladiny
2F-ara-A a plochy pod časovou křivkou plazmatických hladin zvyšují lineárně s dávkou,
zatímco poločasy, plazmatická clearance a distribuční objemy zůstávají konstantní, nezávislé
na dávce, což ukazuje na lineární chování vzhledem k dávce.

• Eliminace
2F-ara-A je eliminován převážně renální exkrecí. Močí je vyloučeno 40 - 60% intravenózně
podané dávky. Hmotnostní bilanční studie s 3H-2F-ara-AMP u laboratorních zvířat prokázaly
úplné vyloučení radioaktivně značené látky močí.

• Charakteristika u pacientů
Jelikož u jedinců s poruchou funkce ledvin je snížena celková tělesná clearance, je nutno snížit
u těchto pacientů dávky. Studie in vitro s lidskými plazmatickými proteiny neprokázaly nijak
výraznou tendenci 2F-ara-A vázat se na proteiny.

• Buněčná farmakokinetika fludarabin-trifosfátu

2F-ara-A je aktivně transportován do leukemických buněk, kde je refosforylován na monofosfát
a následně na difosfát a trifosfát. Trifosfát, 2F-ara-ATP, je hlavním intracelulárním metabolitem
a jediným známým metabolitem s cytotoxickou aktivitou. Nejvyšší hladiny 2F-ara-ATP v
leukemických lymfocytech pacientů s CLL byly pozorovány při mediánu 4 hodiny a
vykazovaly značné rozdíly s průměrnou nejvyšší koncentrací přibližně 20 μM. Hodnoty 2F-
ara-ATP v leukemických buňkách byly vždy výrazně vyšší než maximální hodnoty 2F-ara-A v
plazmě, což svědčí pro akumulaci látky v cílových buňkách. Inkubace leukemických lymfocytů
in vitro prokázala lineární vztah mezi extracelulární expozicí 2F-ara-A (součin koncentrace 2F-

ara-A a doby inkubace) a intracelulárním zmnožením 2F-ara-ATP. Vyloučení 2F-ara-ATP z
cílových buněk vykazuje střední hodnoty poločasu 15 a 23 hodin.