Fludarabine accord Užívání po expiraci, upozornění a varování

Myelosuprese

U pacientů léčených fludarabinem byl hlášen těžký útlum kostní dřeně, zejména anemie,
trombocytopenie a neutropenie. Ve studii fáze I s intravenózním podáváním u dospělých
pacientů se solidními tumory byla průměrná doba k dosažení nejnižšího počtu granulocytů dní (rozmezí 3 - 25 dnů) a k dosažení nejnižšího počtu trombocytů 16 dní (rozmezí 2 - 32 dní).
Většina pacientů měla hematologickou poruchu přítomnu již na začátku jako základní
onemocnění, buď v důsledku nemoci nebo předchozí myelosupresivní léčby.

Lze pozorovat kumulativní myelosupresi. Přestože chemoterapií indukovaná myelosuprese je
často reverzibilní, podávání fludarabinu vyžaduje pečlivé hematologické monitorování.

Fludarabin-fosfát je silným protinádorovým přípravkem s potenciálně významnými toxickými
nežádoucími účinky. Pacienti, kteří se podrobují léčbě, mají být pečlivě sledováni se zřetelem
na hematologické i nehematologické příznaky toxicity. Doporučuje se pravidelně sledovat
periferní krevní obraz, aby byla včas zachycena případná anemie, neutropenie a
trombocytopenie.

U dospělých pacientů byly hlášeny závažné případy hypoplazie kostní dřeně ve všech třech
řadách nebo aplazie dřeně vedoucí k pancytopenii, někdy vedoucí k úmrtí pacienta. Trvání
klinicky významné cytopenie v popsaných případech se pohybovalo přibližně od 2 měsíců
přibližně do 1 roku. Tyto případy se vyskytly jak u dříve léčených tak u předem neléčených
pacientů.

Jako v případě jiných cytotoxických látek, je třeba opatrnosti při podávání fludarabin-fosfátu,
jestliže se uvažuje o odběru hematopoetických kmenových buněk.

Autoimunitní poruchy

Během léčby nebo po léčbě fludarabinem byly hlášeny život ohrožující, někdy fatální,
autoimunitní projevy (viz bod 4.8) a to bez ohledu na předchozí anamnézu autoimunitních
procesů nebo na hodnoty Coombsova testu. U většiny pacientů, u kterých došlo k rozvoji
hemolytické anemie a kteří znovu podstoupili léčbu fludarabinem, se hemolytický proces
opakoval. Pacienti léčení fludarabinem musí být pečlivě sledováni z hlediska projevů
hemolýzy.

Pokud dojde k hemolýze, doporučuje se přerušit léčbu fludarabinem. Nejčastějším léčebným
opatřením při autoimunitní hemolytické anemii je transfuze krve (ozářené, viz níže) a
adrenokortikoidní léčba.

• Porucha funkce jater

Fludarabin má být používán s opatrností pacientům s poruchou funkce jater kvůli riziku jaterní
toxicity. Fludarabin-fosfát má být podáván pouze v případě, že očekávaný přínos převáží
potenciální riziko. Tito pacienti mají být pečlivě sledováni pro známky zvýšené toxicity a
dávkování má být upraveno nebo léčba přerušena, pokud je indikováno (viz bod 4.2).

Neurotoxicita


Vliv dlouhodobého podávání fludarabinu na centrální nervový systém není znám. Pacienti v
několika studiích však snášeli doporučené dávky po relativně dlouhou dobu (až 26 léčebných
cyklů).
Pacienti mají být pečlivě sledováni z hlediska známek výskytu neurologických účinků.

Ve studiích zaměřených na stanovení dávek u pacientů s akutní leukemií bylo intravenózní
podávání fludarabinu ve vysokých dávkách spojeno s těžkými neurologickými nežádoucími
účinky, včetně oslepnutí, kómatu a úmrtí. Tyto příznaky se vyskytly v rozmezí 21 až 60 dní po
podání poslední dávky. Tato silná toxicita fludarabinu pro centrální nervový systém se projevila
u 36 % pacientů léčených intravenózně dávkami přibližně 4x vyššími (96 mg/m2/den po dobu
- 7 dnů), než jsou dávky doporučené. U pacientů léčených dávkami v rozmezí doporučených
dávek pro léčbu chronické lymfatické leukemie (CLL) se těžké příznaky toxicity pro centrální
nervový systém vyskytly vzácně (kóma, křeče a agitovanost) nebo méně často (zmatenost) (viz
bod 4.8).

V postmarketingovém sledování byly příznaky neurotoxicity pozorovány dříve nebo později
než v klinických studiích.

Podávání fludarabinu může být spojeno s leukoencefalopatií (LE), akutní toxickou leukoencefalopatií
(ATL) nebo s reverzibilním syndromem okcipitální leukoencefalopatie (RPLS).

Tyto účinky se mohou objevit:
• při podávání doporučených dávek,
• pokud je fludarabin podáván po léčbě nebo současně s léčbou přípravky, o nichž je známo, že
LE, ATL či RPLS zapříčiňují,
• pokud je fludarabin podáván pacientům s jinými rizikovými faktory, jako je ozáření v oblasti
hlavy nebo celotělová radiační terapie, transplantace hematopoetických kmenových buněk,
reakce štěpu proti hostiteli, porucha funkce ledvin nebo hepatální encefalopatie.
• při podávání vyšších než doporučených dávek.

Příznaky LE, ATL či RPLS mohou zahrnovat bolest hlavy, nauzeu a zvracení, záchvaty, poruchy
zraku jako je ztráta vidění, změněný stav vědomí a fokální neurologické deficity. Další účinky mohou
zahrnovat optickou neuritidu a papilitidu, zmatenost, somnolenci, agitovanost,
paraparézu/kvadruparézu, svalové spasmy a inkontinenci.

Leukoencefalopatie, ATL či RPLS mohou být ireverzibilní, život ohrožující nebo fatální.

Při jakémkoli podezření na LE, ATL nebo RPLS je třeba léčbu fludarabinem přerušit. Pacienti mají být
monitorováni, vyšetřeni zobrazovacími metodami, především pomocí MRI. Pokud se diagnóza potvrdí,
má být léčba fludarabinem ukončena trvale.

Syndrom nádorového rozpadu

Syndrom nádorového rozpadu byl hlášen u pacientů s chronickou lymfatickou leukemií s
velkými nádorovými masami. Vzhledem k tomu, že odpověď na léčbu fludarabinem může
nastat již během prvního týdne léčby, je nutné u pacientů s rizikem této komplikace podniknout
patřičná opatření, případně je možné doporučit těmto pacientům při prvním léčebném cyklu
hospitalizaci.

Reakce štěpu proti hostiteli spojená s transfuzí


Reakce štěpu proti hostiteli spojená s transfuzí (reakce imunokompententních lymfocytů
podaných transfuzí vůči hostiteli) byla pozorována u pacientů léčených fludarabinem po podání
transfuze neozářené krve. U vysokého počtu pacientů bylo toto onemocnění fatální. K
minimalizaci rizika s transfuzí související reakce štěpu proti hostiteli, je proto nutné, aby
pacienti, kteří potřebují krevní transfuzi a u nichž probíhá nebo právě proběhla léčba
fludarabinem, dostali pouze iradiovanou (ozářenou) krev.

Karcinom kůže

U některých pacientů došlo během léčby nebo po léčbě fludarabinem ke zhoršení nebo recidivě
již existujících kožních karcinomatózních lézí nebo přímo ke vzniku karcinomu kůže.

Špatný zdravotní stav

Pacientům ve špatném zdravotním stavu je nutné podávat fludarabin s opatrností a po pečlivém
zvážení očekávaného přínosu léčby a jejích rizik. To se týká obzvlášť pacientů se závažnou
poruchou funkce kostní dřeně (trombocytopenie, anemie a/nebo granulocytopenie),
imunodeficientních pacientů nebo pacientů, kteří mají v anamnéze oportunní infekci.

Porucha funkce ledvin

Celková tělesná clearance hlavního plazmatického metabolitu 2-F-ara-A vykazuje korelaci s
clearance kreatininu, což ukazuje na důležitost renální exkrece při eliminaci sloučeniny z
organismu. Pacienti se sníženou funkcí ledvin vykazovali zvýšenou celkovou tělesnou expozici
(AUC 2F-ara-A). Jsou k dispozici pouze omezené údaje o pacientech s poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu <70 ml/min).

Fludarabin se pacientům s poruchou funkce ledvin musí podávat s opatrností. U pacientů se
středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu mezi 30 ml/min a 70 ml/min) je
třeba dávku snížit až o 50 % a pacienta je třeba pečlivě sledovat (viz bod 4.2). Léčba
fludarabinem je kontraindikována, pokud je clearance kreatininu < 30 ml/min (viz bod 4.3).

Starší pacienti

Jelikož jsou k dispozici omezené údaje o podávání fludarabinu starším pacientům (> 75 let), je
třeba dbát opatrnosti při podávání přípravku Fludarabine Accord těmto pacientům.

U pacientů ve věku 65 let nebo starších je třeba před zahájením léčby změřit clearance
kreatininu, viz „Pacienti s poruchou funkce ledvin“ a bod 4.
Těhotenství

Fludarabin se nemá používat během těhotenství, pokud to není zcela nezbytné (např. život
ohrožující situace; není k dispozici jiná bezpečnější alternativní léčba bez snížení
terapeutického přínosu; léčba je nezbytná). Přípravek může způsobit poškození plodu (viz body
4.6 a 5.3). Předepisující lékař má zvážit použití fludarabinu pouze v případě, že možný přínos
léčby převažuje možné riziko pro plod.

Je třeba, aby se ženy během léčby fludarabinem vyvarovaly otěhotnění.


Ženy ve fertilním věku musí být informovány o možném riziku pro plod.

Antikoncepce

Ženy i muži ve fertilním věku musí používat vhodná antikoncepční opatření během léčby a
alespoň po dobu 6 měsíců po ukončení léčby (viz bod 4.6).

Vakcinace

Během léčby a po léčbě fludarabinem je nutné se vyvarovat očkování živou vakcínou.

Možnosti opětovné léčby po úvodní léčbě fludarabinem

Přechodu z úvodní léčby fludarabinem na chlorambucil u pacientů neodpovídajících na léčbu
fludarabinem je třeba se vyvarovat, protože většina pacientů rezistentních na fludarabin
vykazuje rezistenci i na chlorambucil.

Pomocné látky

Jedna injekční lahvička obsahující fludarabinum 25 mg, koncentrát pro injekční nebo infuzní
roztok, obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg), tj. je v podstatě “bez sodíku”.