MONACE COMBI - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

MONACE COMBI 20 mg/12,5 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje fosinoprilum natricum 20 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 222,1 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta
Kulatá, světle oranžová tableta, označená na jedné straně FH. Průměr 9,0 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze.

Přípravek Monace Combi je indikován pro léčbu esenciální hypertenze u pacientů, kteří
nereagovali odpovídajícím způsobem na monoterapii samotným fosinoprilem.

Fixní dávka může také nahradit kombinaci 20 mg fosinoprilu a 12,5 mg hydrochorothiazidu u
pacientů, kteří se stabilizovali na podávání obou léčivých látek v těchto dávkách jako samostatné
monokomponentní přípravky.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Individuální titrace dávky se doporučuje za použití samostatných monokomponentních přípravků.
Ve vhodných klinických případech lze uvažovat o přímém přechodu z monoterapie na léčbu
kombinací.

Obvyklá dávka je jedna tableta přípravku Monace Combi jednou denně. Dávka by měla být
užívána přibližně ve stejnou denní dobu.


Předchozí diuretická léčba
Po první dávce přípravku Monace Combi se může objevit symptomatická hypotenze, která vzniká
častěji u pacientů se sníženým příjmem tekutin nebo s deplecí soli po předchozí diuretické léčbě.
Léčba diuretiky by měla být ukončena 2-3 dny před zahájením léčby přípravkem Monace Combi.
Pokud to není možné, léčba by měla být zahájena podáváním fosinoprilu 5 mg v monoterapii.

Zhoršená funkce ledvin
U pacientů s mírným až středním postižením funkce ledvin (clearance kreatininu > 30 ml/min,
sérový kreatinin zhruba  3 mg/dl nebo 265 μmol/l) je doporučována obvyklá dávka fosinoprilu
sodného/HCTZ. Nicméně, fosinopril sodný/HCTZ není doporučen u pacientů s těžkým
postižením funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min), kde jsou preferována samotná
diuretika před thiazidy.

Zhoršená funkce jater
Protože fosinoprilát je vylučován jak ledvinami, tak i játry, úprava obvyklého dávkování není
nutná (viz bod 4.4).

Starší pacienti (>65 let)
U starších pacientů není nutná úprava dávkování.

Pediatrická populace

Přípravek Monace Combi není vhodný pro děti a dospívající z důvodu nedostatečných údajů o
jeho bezpečnosti a účinnosti.

Způsob podání
Perorální podání.
Vstřebávání není ovlivněno současným příjmem potravy.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku fosinopril nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1 nebo na jiné ACE inhibitory.
- Hypersensitivita na léčivou látku hydrochlorothiazid nebo na deriváty sulfonamidů.
- Těžké postižení funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min).
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6).
- Souběžné užívání Monace Combi s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno
u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2)
(viz body 4.5 a 5.1)
- Souběžné užívání se sakubitrilem/valsartanem. Fosinopril sodný/HCTZ nesmí být
nasazen dříve než 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.4 a 4.5).

Reakce z přecitlivělosti jsou pravděpodobnější u pacientů s alergií nebo bronchiálním astmatem
v anamnéze.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního
selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE,
blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod
dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a
krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u
pacientů s diabetickou nefropatií.

Hypotenze
Fosinopril může způsobovat symptomatickou hypotenzi; tato se vyskytuje vzácně, je
pravděpodobnější v případě, že pacient má objemovou depleci a/nebo depleci solí jako důsledek
diuretické léčby, neslané diety, po dialýze, průjmu nebo zvracení. Objemová deplece a/nebo
deplece solí by měla být korigována před zahájením léčby fosinoprilem sodným/HCTZ.

U pacientů s městnavým srdečním selháním, s nebo bez poškození funkce ledvin, může léčba
ACE inhibitory způsobit excesivní hypotenzi, která může být spojena s oligurií, azotémií, a
vzácně s akutním renálním selháním a smrtí. U těchto pacientů by léčba fosinoprilem
sodným/HCTZ měla být zahájena pod pečlivým lékařským dohledem. Pacienti by měli být
sledováni během prvních dvou týdnů léčby a vždy při zvyšování dávky.

Thiazidy mohou potencovat působení ostatních hypertenziv. Navíc může být u pacientů po
sympatektomii zvýšen antihypertensivní účinek thiazidových diuretik.

Poškození renálních funkcí
Fosinopril sodný/HCTZ by měl být užíván s opatrností u pacientů se závažným poškozením
funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min/1,73 m2). U pacientů s poškozenou funkcí ledvin
se může projevit kumulativní efekt HCTZ a precipitace azotémie spojené s HCTZ. Také se jako
důsledek inhibice renin-angiotensin-aldosteronového systému fosinoprilem mohou vyskytnout
změny funkce ledvin u citlivých jedinců.

U některých hypertenzivních pacientů se stenozou renální arterie u jedné nebo obou ledvin se
mohou vyskytnout během léčby ACE inhibitory zvýšení hodnot dusíku krevní močoviny a
sérového kreatininu. Tato zvýšení jsou obvykle reverzibilní po přerušení léčby. U těchto pacientů
by měla být funkce ledvin monitorována během prvních několika týdnů léčby.

U některých pacientů s hypertenzí, u kterých nejsou patrné známky stávajícího
renovaskulárního onemocnění, došlo, zvláště v případech, kdy byl fosinopril podáván souběžně s
diuretikem, ke zvýšení hodnot dusíku krevní močoviny a sérového kreatininu, které bylo obvykle
mírné nebo přechodné. Pravděpodobněji se tento nález vyskytuje u pacientů s poruchou funkce
ledvin v anamnéze. Může být požadováno snížení dávek fosinoprilu sodného/HCTZ.

Proteinurie
U pacientů s preexistujícím renálním poškozením se proteinurie vyskytuje zřídka. Při klinicky
relevantní proteinurii (vyšší než 1 g/den) lze fosinopril používat pouze po velmi kritickém
vyhodnocení přínosů a rizik a při pravidelném monitorování klinických a laboratorních
chemických parametrů.

Hypersenzitivita/angioedém
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu
zvýšeného rizika angioedému. Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin
po poslední dávce fosinoprilu sodného/HCTZ. Léčbu fosinoprilem sodným nelze zahájit dříve
než 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.3 a 4.5).

Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus,
everolimus, temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např.
otok dýchacích cest nebo jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod
4.5). U pacientů, kteří již užívají ACE inhibitor, je třeba opatrnosti při počátečním podání
racekadotrilu, mTOR inhibitorů (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinu.

Hlava a krk/angioedém
Angioedém byl pozorován u pacientů léčených ACE inhibitory, včetně fosinoprilu sodného.
Pokud angioedém zahrnuje jazyk, glotis nebo larynx, může se vyskytnout obstrukce dýchacích
cest, která může být fatální. Okamžitě by měla být zahájena první pomoc. Otok omezený na
obličej, sliznice úst, rty a končetiny se obvykle vyřeší po vysazení fosinoprilu; v některých
případech vyžaduje lékařskou pomoc.

Intestinální angioedém
Intestinální angioedém byl u pacientů léčených ACE inhibitory hlášen vzácně. Tito pacienti
vykazovali bolest břicha (s nebo bez nauzey nebo zvracení); v některých případech zde existovala
předchozí zkušenost s angioedémem obličeje a hladiny C-1 esterázy byly normální. Angioedém
byl diagnostikován metodami zahrnujícími CT břicha nebo ultrazvuk, nebo při chirurgickém
zákroku, a symptomy vymizely po vysazení ACE inhibitoru. Intestinální angioedém by měl být
zahrnut do diferenciální diagnózy pacientů léčených ACE inhibitory s bolestí břicha.

Inhibitory ACE způsobujíci angioedém byly hlášeny ve větším počtu případů u pacientů s černou
pletí než u pacientů s jinou barvou pleti. U pacientů s angioedémem nesouvisejícím s léčbou
inhibitory ACE v anamnéze může být při podání inhibitoru ACE riziko angioedému vyšší.

Anafylaktoidní reakce během expozice vysokoprůtokové dialýzy/aferézy lipoproteinů
Anafylaktoidní reakce byly hlášeny u pacientů hemodialyzovaných za použití
vysokoprůtotokových dialyzačních membrán léčených ACE inhibitory. Anafylaktoidní reakce
byly také hlášeny u pacientů podstupujících nízkohustotní aferézu lipoproteinů s absorpcí
dextran-sulfátu. Pro tyto pacienty je doporučeno používat jiné typy dialyzačních membrán nebo
jiné skupiny medikace.

Anafylaktoidní reakce během desensibilizace
U dvou pacientů, kterým byly ACE inhibitory, enalapril, podávány v průběhu desenzibilizační
léčby, život ohrožující anafylaktoidní reakce přetrvávaly. U stejných pacientů se těmto reakcím
zabránilo dočasným vysazením ACE inhibitoru, ale tyto reakce se znovu objevily po opětovném
nasazení. Proto je třeba pacientům podstupujícím takovou desensibilizační léčbu a léčeným ACE
inhibitory věnovat pozornost.

Poškození funkce jater
Fosinopril sodný/HCTZ by měl být užíván s opatrností u pacientů s poškozenou funkcí jater nebo
progresivním onemocněním jater, protože malé změny tekutin a elektrolytové rovnováhy mohou
vyústit v jaterní koma. U pacientů s poškozenou funkcí jater může dojít k rozvoji zvýšené
plazmatické hladiny fosinoprilu. Ve studii s pacienty s alkoholickou nebo jaterní cirhózou byla
snížena zřejmá celková clearance fosinoprilátu a plazma AUC byla přibližně zdvojnásobena.

Selhání jater
ACE inhibitory jsou vzácně spojovány s výskytem syndromu, který začíná cholestatickou
žloutenkou a progreduje do fulminantní nekrózy a někdy do smrti. Mechanizmus vzniku tohoto
syndromu není znám. Pacienti léčení fosinoprilem, u nichž se objeví žloutenka nebo výrazné
zvýšení hodnot jaterních enzymů, by měli fosinopril vysadit a měli by být odpovídajícím
způsobem sledováni.

Neutropenie/agranulocytóza
Bylo hlášeno, že ACE inhibitory vzácně způsobují agranulocytózu a úbytek kostní dřeně; toto se
vyskytuje častěji u pacientů s renálním poškozením, zejména u těch, kteří také trpí kolagenózami,
jako např. systémový lupus erythematodes nebo sklerodermie. U těchto pacientů by měl být
zvážen monitoring počtu bílých krvinek. Také bylo hlášeno, že thiazidová diuretika mohou
vzácně způsobit agranulocytózu a úbytek kostní dřeně.

Kašel
Při léčbě ACE inhibitory, včetně fosinoprilu, byl hlášen kašel, který je charakterizován jako
neproduktivní, přetrvávající a mizející po přerušení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitory by měl
být součástí diferenciální diagnózy kašle.

Operace/ anestézie
U pacientů podstupujících chirurgický zákrok nebo v průběhu anestézie s přípravky
vyvolávajícími hypotenzi, může fosinopril zvýšit hypotenzní odpověď.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost u dětí nebyla hodnocena.

Geriatrická populace
Mezi pacienty užívajícími fosinopril/HCTZ v klinických studiích bylo 20% ve věku 65 až 75 let.
Rozdíly v účinnosti nebyly pozorovány u těchto a mladších pacientů; nicméně nelze vyloučit
větší citlivost u některých starších jedinců.

Těhotenství
Podávání ACE inhibitorů nemá být v těhotenství zahajováno. Pokud je pokračování podávání
ACE inhibitorů považováno za nezbytné, pacientky plánující otěhotnění by měly být převedeny
na alternativní antihypertenzivní terapii, která má stanovený bezpečnostní profil pro podávání v
těhotenství. Pokud je diagnostikováno těhotenství, léčba ACE inhibitory musí být okamžitě
ukončena, a pokud je to nutné, nasazena alternativní terapie (viz bod 4.3 a 4.6).

Fetální/neonatální morbidita a mortalita
Pokud se ACE inhibitory užívají během těhotenství, mohou způsobit poškození a dokonce smrt
vyvíjejícího se plodu.

Metabolické a endokrinní účinky
Může se vyskytnout hyperurikémie, a u něktrých pacientů, kteří dostávají léčbu thiazidem, může
být vyvolán akutní zánět dny. U diabetických pacientů může být změněna potřeba inzulínu a
během podávání thiazidu se může objevit latentní diabetes mellitus.
Diuretická léčba thiazidem může být spojena se zvýšenou hladinou cholesterolu a triglyceridů.

Bilance elektrolytů
Ve vhodných odstupech by měly být měřeny hladiny elektrolytů v séru, aby byla detekována
možná elektrolytová nerovnováha.

Thiazidy včetně HCTZ mohou vést k nerovnováze tekutin a elektrolytů (hypokalémii,
hyponatrémii a hypochloremické alkalóze). Pacienti by měli být pravidelně sledováni pro klinické
známky nebo symptomy nerovnováhy tekutin a elektrolytů, jako je sucho v ústech, žízeň, slabost,
letargie, ospalost, neklid, myalgie nebo křeče, svalová únava, hypotenze, oligurie, tachykardie,
nevolnost a zvracení.
Ačkoliv se při použití thiazidových diuretik může vyvinout hypokalémie, zejména při diuréze
nebo v přítomnosti těžké cirhózy, souběžné použití fosinoprilu ji zeslabuje. Samotný vliv
fosinoprilu sodného/HCTZ může hladinu draslíku v krvi zvýšit, snížit, nebo ponechat beze
změny.
Nedostatek chloridů je obecně mírný a obvykle nevyžaduje žádnou léčbu.
Vylučování vápníku močí je thiazidy snižováno. U několika pacientů, kteří podstupovali
prodlouženou léčbu thiazidy byly pozorovány patologické změny příštítných tělísek
s hyperkalcémií a hypofosfatémií. Časté komplikace při hyperparathyroidismu, jako např. renální
lithiáza, kostní resorpce a peptický vřed nebyly pozorovány. Thiazidy by měly být vysazeny před
ověřením funkce příštítných tělísek. O thiazidech je známo, že zvyšují vylučování hořčíku
ledvinami, což může vést k hypomagnezemii.

Sérové kalium
ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalémii, protože brání uvolňování aldosteronu. U pacientů s
normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin
a/nebo u pacientů užívajících doplňky stravy obsahující kalium (včetně náhražek soli), kalium
šetřící diuretika, trimethoprim nebo kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), a zejména
antagonisty aldosteronu nebo blokátory receptorů angiotensinu se ale hyperkalémie může objevit.
U pacientů užívajících ACE inhibitory mají být proto kalium šetřící diuretika a blokátory
receptorů angiotensinu užívány opatrně a má být kontrolována hladina draslíku v séru a funkce
ledvin (viz bod 4.5).

Systémový lupus erythematodes
Bylo hlášeno, že thiazidová diuretika způsobují zhoršení nebo aktivizaci systémového lupus
erythematodes.

Nemelanomové kožní nádory
Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů
bylo se zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu (HCTZ) pozorováno zvýšené riziko
nemelanomových kožních nádorů (NMSC - non-melanoma skin cancer) [bazaliomy čili
bazocelulární karcinomy (BCC - basal cell carcinoma) a spinaliomy čili skvamocelulární
dlaždicobuněčné karcinomy (SCC - squamous cell carcinoma)]. Příčinou vzniku NMSC by
případně mohla být fotoaktivita HCTZ.
Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si
pravidelně kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní
lézi okamžitě informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru
pacientům mají být doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice
slunečnímu a ultrafialovému záření a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní
léze mají být okamžitě prozkoumány, případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně.
Užívání HCTZ má být rovněž opětovně posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC
(viz též bod 4.8).

Choroidální efuze, akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem:
Sulfonamidy nebo deriváty sulfonamidů mohou způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí
k choroidální efuzi s defektem zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukomu s
uzavřeným úhlem. Příznaky zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se
objevují v průběhu hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným
úhlem může vést k trvalé ztrátě zraku. Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení léčiva.
Pokud se nitrooční tlak nepodaří dostat pod kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní
nebo chirurgickou léčbu. Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem
mohou zahrnovat alergie na sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze.

Lithium
Kombinace přípravku Monace Combi s lithiem se nedoporučuje z důvodu potenciální intoxikace
lithiem (viz bod 4.5).

Akutní respirační toxicita
Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační
toxicity, včetně syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se obvykle projeví v
průběhu několika minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky
dušnost, horečka, zhoršení funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je
třeba přípravek Monace Combi vysadit a podat vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být
podáván pacientům, u kterých se již dříve po užití hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.

Laktóza
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy
nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že
je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron
(RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II
nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie
a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky
ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Léky zvyšující riziko angioedému
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu
zvýšeného rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.4).
Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus,
everolimus, temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (viz bod
4.4).

Inhibitory endogenní syntézy prostaglandinu
U některých pacientů mohou tyto látky snižovat účinek diuretik. Bylo také hlášeno, že
indomethacin snižuje antihypertenzní účinek jiných ACE inhibitorů, zejména v případech nízké
reninové hypertenze. Jiné nesteroidní protizánětlivé látky (např. aspirin) mohou mít podobný
účinek.

Jiná diuretická a antihypertenziva léčba
Thiazidová složka fosinoprilu sodného/HCTZ může zesilovat působení jiných antihypertenzních
léčiv, zejména gangliových nebo periferních adrenergních blokátorů. HCTZ může působit
s diazoxidem; měla by být sledována hladina glukózy, hladiny kyseliny močové v séru a tlak
krve.

Antacida
Antacida (hydroxid hlinitý, hydroxid hořečnatý a simetikon) mohou snížit vstřebávání fosinoprilu
sodného/HCTZ. Proto by tyto léčivé přípravky měly být užívány v dvouhodinovém odstupu.

Alkohol, barbituráty and narkotická analgetika
Může vzniknout orthostatická hypotenze vyvolaná thiazidovými diuretiky.

Antidiabetika (perorální látky a inzulín)
Thiazidy mohou zvyšovat hladiny glukózy v krvi; proto může být nutná úprava dávky
antidiabetik (viz bod 4.4).

Soli vápníku
Thiazidová diuretika zvyšují sérové hladiny kalcia vyvolané nižším vylučováním. Musí-li být
kalcium podáváno, měly by být monitorovány hladiny kalcia a případně upraveno dávkování
kalcia.

Cholestyraminová pryskyřice a kolestipol
Mohou snižovat nebo zpomalovat absorpci HCTZ. Thiazidová diuretika by se měla užívat
minimálně jednu hodinu před nebo čtyři až šest hodin po těchto lécích.

Protidnavé přípravky
Může být nutná úprava dávkování léků při onemocnění dnou, protože HCTZ může zvyšovat
hladinu kyseliny močové. Může být nutné zvýšené dávkování probenecidu nebo sulfinpyrazonu.

Kalium šetřící diuretika, doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium
Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě
fosinoprilem sodným/HCTZ objevit hyperkalémie. Kalium šetřící diuretika (např. spironolakton,
triamteren nebo amilorid), doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující
kalium mohou vést k významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Při podávání fosinoprilu
sodného/HCTZ společně s dalšími látkami, které zvyšují sérové kalium, jako je trimethoprim a
kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), je zapotřebí opatrnost, protože o trimethoprimu je
známo, že se chová jako kalium šetřící diuretikum jako amilorid. Proto není kombinace
fosinoprilu sodného/HCTZ s výše zmíněnými přípravky doporučena. Pokud je současné podávání
indikováno, je třeba je podávat s opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin draslíku v séru.

Cyklosporin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a cyklosporinu se může objevit hyperkalémie. Doporučuje
se kontrolovat hladinu draslíku v séru.

Heparin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a heparinu se může objevit hyperkalémie.
Doporučuje se kontrolovat hladinu draslíku v séru.

Lithium
Zvýšení sérových hladin lithia a riziko toxicity lithia byly zaznamenány u pacientů léčených ACE
inhibitory a/nebo diuretiky současně s lithiem. Kombinace fosinoprilu sodného/HCTZ a lithia by
měla být podávána s opatrností, a je doporučeno časté sledování hladin lithia v séru.

Přípravky užívané při chirurgickém zákroku
Účinek nedepolarizujících myorelaxans, preanestetik a anestetik používaných při chirurgickém
zákroku (např. tubokurarin-chlorid a gallamin-triethjodid) může být zvýšen HCTZ; může být
vyžadována úprava dávky. Měla by být monitorována nerovnováha tekutin a elektrolytů, a pokud
je to vhodné, upravena před zákrokem. Pozornost by měla být věnována pacientům užívajícím
fosinopril sodný/HCTZ a presorické látky (např. norepinefrin) a podstupujícím chirurgický
zákrok. Preanestetika a anestetika by měla být podávána ve snížených dávkách, a pokud je to
možné, léčba HCTZ by měla být přerušena jeden týden před zákrokem.

Interference se sérologickým testováním
Fosinopril sodný/HCTZ může způsobit falešně nízká měření hladin digoxinu v séru při použití
testů využívajících metod absorpce aktivního uhlí. Místo toho mohou být použity testy
využívající metody “antibody coated-tube”. Léčba fosinoprilem sodným/HCTZ by měla být
přerušena několik dní před provedením testů na funkci příštítných tělísek.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Fosinopril

Použití ACE inhibitorů není doporučeno během prvního trimestru těhotenství (viz bod 4.4).
Použití ACE inhibitorů je kontraindikováno během druhého a třetího trimestru těhotenství (viz
body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické studie neposkytly přesvědčivý důkaz teratogenního rizika ACE inhibitorů
podávaných v prvním trimestru těhotenství, přesto nelze malé zvýšení rizika vyloučit. Pokud
není podávání ACE inhibitorů považováno za zcela nezbytné, pak by měly být pacientky
plánující těhotenství převedeny na alternativní antihypertenzivní léčbu, u které byl bezpečnostní
profil pro podávání v těhotenství stanoven.

Pokud je těhotenství diagnostikováno, pak má být léčba ACE inhibitory okamžitě přerušena, a
pokud je to nutné, má být zahájena alternativní léčba.

Je známo, že podávání ACE inhibitorů ve druhém a třetím trimestru těhotenství způsobuje u
člověka fetotoxicitu (snížení funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebečních kostí)
a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalémie) (viz bod 5.3).
Při expozici ACE inhibitorům od druhého trimestru těhotenství se doporučuje kontrola renální
funkce a lebky plodu ultrazvukem. Děti, jejichž matky užívaly ACE inhibitory, by měly být
pečlivě pozorovány pro možnou hypotenzi (viz bod 4.3 a 4.4).

Hydrochlorothiazid
K dispozici jsou jen omezené zkušenosti s hydrochlorothiazidem v průběhu těhotenství, zejména
během prvního trimestru. Studie na zvířatech jsou nedostatečné.
Hydrochlorothiazid prochází placentou. Na základě farmakologického mechanismu působení
hydrochlorothiazidu jeho použití během druhého a třetího trimestru může ohrozit fetální-
placentární perfúzi, a může způsobit fetální a neonatální účinky, jako je žloutenka, poruchy
rovnováhy elektrolytu a trombocytopenii. Hydrochlorothiazid nemá být používán pro léčbu
gestačního edému, gestační hypertenze nebo praeeklampsie vzhledem k riziku snížení objemu
plazmy a placentární hypoperfúze a bez příznivého vlivu na průběh těchto onemocnění.

Hydrochlorothiazid nemá být používán pro léčbu esenciální hypertenze u těhotných žen s
výjimkou vzácných situací, kdy žádná jiná léčba není vhodná.

Kojení

Fosinopril
Z důvodu velmi omezených informací týkajících se používání fosinoprilu během kojení není
Monace Combi doporučeno a během kojení je preferována alternativní léčba s lépe určeným
bezpečnostním profilem, zejména při kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid je v malém množství vylučován do mateřského mléka. Thiazidy ve vysokých
dávkách způsobujících intenzivní diurézu mohou zpomalovat tvorbu mléka. Použití Monace
Combi během kojení není doporučeno. Pokud je Monace Combi užíváno během kojení, dávky by
měly být nastaveny na co nejnižší možné hodnoty.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie účinku na řízení a obsluhu strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle systému orgánové klasifikace MedDRA terminologie a
frekvence výskytu, která je klasifikována následovně: velmi časté (>1/10), časté (≥1/100, <1/10),
méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000) a
není známo (z dostupných údajů nelze určit).


Třída orgánového systému Frekvence výskytu MedDRA terminologie
Infekce a infestace Časté Infekce horních dýchacích
cest
Není známo Faryngitida, rhinitida
Novotvary benigní, maligní
a blíže neurčené (včetně cyst
a polypů)
Není známo Nemelanomové kožní
nádory (bazaliomy a
spinaliomy)
Poruchy krve a lymfatického
systému
Není známo Lymfadenopatie,
leukopenie, neutropenie,
agranulocytóza,
trombocytopénie, anémie
(včetně aplastické anémie a
hemolytické anémie)
Poruchy metabolismu a
výživy
Není známo Dna, hypokalémie,
hyponatrémie a
hypochloremická alkalóza
Psychiatrické poruchy Není známo Deprese, poruchy libida
Poruchy nervového systému Časté Bolesti hlavy, závratě
Není známo Spavost, parestézie,
hypestézie, synkopa,
cerebrovaskulární příhoda
Poruchy oka Není známo Poruchy vidění
Choroidální efuze
Poruchy ucha a labyrintu Není známo Ušní šelesty, závratě
Srdeční poruchy Není známo Arytmie, angina pectoris,
infarkt myokardu
Cévní poruchy Není známo Hypotenze, ortostatická
hypotenze, intermitentní
klaudikace, nekrotizující
vaskulitida, zrudnutí
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Časté Kašel
Velmi vzácné Syndrom akutní respirační
tísně (ARDS) (viz bod 4.4)
Není známo Ucpané dutiny, respirační
tíseň, pneumonitida, plicní
edém, bronchospasmus
Gastrointestinální poruchy Není známo Nauzea, zvracení, průjem,
bolest břicha, dyspepsie,
gastritida, esofagitida,
pankreatitida, dysgeusie
Poruchy jater a žlučových
cest
Není známo Hepatitida, cholestatická
žloutenka
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Není známo Angioedém, vyrážka,
Stevens-Johnsonův
syndrom, purpura, pruritus,
urtikaria, fotosenzitivní
reakce
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Časté Bolest kostí a svalů
Není známo Myalgie, křeče svalů,
artralgie
Poruchy ledvin a močových
cest
Není známo Polakiurie, dysurie, selhání
ledvin
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Není známo Sexuální dysfunkce
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Časté Únava
Není známo Edém, bolest na hrudi,
asténie, pyrexie
Vícenásobná vyšetření Není známo

Abnormální jaterní testy
(zvýšení transamináz,
zvýšení krevní laktát
dehydrogenázy, zvýšení
krevní alkalické fosfatázy a
krevního bilirubinu),
abnormální hladiny
elektrolytů v krvi,
abnormální kyselina močová
v krvi, abnormální hladina
glukózy v krvi, abnormální
hladina hořčíku v krvi,
abnormální hladina
cholesterolu v krvi,
abnormální hladina
triglyceridů v krvi,
abnormální hladina vápníku
v krvi

Během klinických studií s fosinoprilem sodným/HCTZ byl výskyt nežádoucích účinků u starších
pacientů (≥65 let) podobný jako byl pozorován u mladších pacientů.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích
vyplývá, že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní
dávce (viz též body 4.4 a 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nejsou k dispozici žádné specifické informace týkající se léčby předávkování fosinoprilem
sodným/HCTZ; léčba by měla být symptomatická a podpůrná. Léčba fosinoprilem
sodným/HCTZ by měla být přerušena a pacient by měl být pečlivě monitorován. Navrhovaná
opatření zahrnují vyvolání zvracení a/nebo výplach žaludku a úpravu dehydratace, nerovnováhy
elektrolytů a hypotenze. Fosinoprilát je slabě odstranitelný z těla hemodialýzou nebo peritoneální
dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory a diuretika, ATC kód: C09BAPřípravek Monace Combi představuje fixní kombinaci ACE inhibitoru fosinoprilu a diuretika
hydrochlorothiazidu. Současné podávání fosinoprilu a hydrochlorothiazidu vede k většímu
snížení krevního tlaku než u monoterapie s některou z těchto látek. Fosinopril, stejně jako ostatní
ACE inhibitory, může zabránit úbytku draslíku vyvolaného hydrochlorothiazidem.

Fosinopril

Mechanismus účinku
Sodná sůl fosinoprilu je proléčivo ve formě esteru dlouhodobě působícího ACE inhibitoru
fosinoprilátu. Po perorálním podání je fosinopril rychle a úplně metabolizován na aktivní
fosinoprilát. Sodná sůl fosinoprilu obsahuje fosfinovou skupinu schopnou se vázat na aktivní
místo peptidyl dipeptidázy angiotensin-konvertujícího enzymu, čímž brání konverzi dekapeptidu
angiotensinu I na oktapeptid- angiotensin II. Výsledné snížení hladin angiotensinu II vede ke
snížení vazokonstrikce a snížení sekrece aldosteronu, což může vyvolat mírné zvýšení hladiny
kalia v séru a ztrátu sodíku a tekutin. Obvykle nedochází ke změně průtoku krve ledvinami nebo
rychlosti glomerulární filtrace.

ACE inhibice také brání odbourávání silného vasodepresoru- bradykininu, což přispívá k
antihypertenzivnímu účinku; fosinopril vykazuje léčebný účinek u hypertenzních pacientů
s nízkou hladinou reninu.

U pacientů se srdečním selháním se předpokládá, že příznivé účinky fosinoprilu jsou způsobeny
hlavně potlačením renin-angiotensin-aldosteronového systému; inhibice ACE pak způsobí snížení
preloadu a afterloadu.

Farmakodynamické účinky
Podání fosinoprilu pacientům s hypertenzí vyvolává snížení krevního tlaku vleže i ve stoje bez
významného zvýšení srdeční frekvence. U hypertoniků snižuje fosinopril krevní tlak během jedné
hodiny po podání, maximum účinku je pozorováno do 3-6 hodin. Při obvyklém denním
dávkování trvá antihypertenzivní účinek po dobu 24 hodin. U některých pacientů, kterým jsou
podávány nízké dávky, může být účinek před koncem dávkového intervalu snížen. Ortostatické
účinky a tachykardie se vyskytují vzácně, ale mohou být pozorovány u pacientů s deplecí solí a
hypovolemií (viz bod 4.4). U některých pacientů vyžaduje optimální snížení krevního tlaku 3 až
4týdenní léčbu.
Účinky fosinoprilu a thiazidových diuretik jsou aditivní.

U pacientů se srdečním selháním zlepšuje fosinopril příznaky onemocnění a schopnost fyzické
aktivity pacienta, snižuje závažnost a četnost hospitalizací z důvodu srdečního selhání. Ve studii
cirhotických pacientů neměl fosinopril podávaný v dávce 20 mg/den po dobu jednoho měsíce
vliv na jaterní (alanintransferáza, gama-glutamyl-transpeptidáza, clearance galaktosy a
antipyrinu) ani na ledvinové funkce.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D
(The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru
ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami
poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus
2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo
kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené
riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti
farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a
blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou
nefropatií užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii
inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2.
typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie
byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární
úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s
placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie,
hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové
skupině.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum a antihypertenzní látka, která zvyšuje aktivitu reninu
v plazmě. Hydrochlorothiazid snižuje reabsorpci elektrolytů v distálních kanálcích ledvin a
zvyšuje vylučování sodíku, chloridu, draslíku, hořčíku, bikarbonátu a vody. Vylučování vápníku
může být sníženo. Současné podávání fosinoprilu a hydrochlorothiazidu vyvolá větší snížení
krevního tlaku než tyto látky podané samostatně v monoterapii.

Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích
vyplývá, že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní
dávce. V jedné studii byla zahrnuta populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů
SCC, odpovídajících 1 430 833, resp. 172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek
HCTZ (≥50 000 mg kumulativních) bylo spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR)
1,29 (95% interval spolehlivosti (CI): 1,23–1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) u SCC.
Jednoznačný vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak
SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: případů karcinomu rtu odpovídalo 63 067 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie
výběru z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,(95% CI: 1,7–2,6), která vzrostla na 3,9 (3,0- 4,9) při vysokých dávkách (~25 000 mg) a na 7,(5,7–10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky (~100 000 mg) (viz též bod 4.4).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Souběžné podání fosinoprilu s hydrochlorothiazidem nemá na farmakokinetické ukazatele
samostatných látek téměř žádný nebo vůbec žádný vliv.

Fosinopril

Absorpce
Po perorálním podání se fosinopril vstřebává z asi 30 až 40 %. Celkový podíl absorbovaného
množství není ovlivněn přítomností potravy v zažívacím traktu, avšak vstřebávání se může
zpomalit.
Rychlá a kompletní hydrolýza na aktivní fosinoprilát probíhá ve sliznici zažívacího traktu a v
játrech. Doba 3 hodin nutná k dosažení Cmax není závislá na dávce a je v souladu s maximální
inhibicí presorické odpovědi angiotenzinu I 3 až 6 hodin po podání.
Po opakovaných nebo jednotlivých dávkách jsou farmakokinetické parametry (Cmax, AUC) přímo
úměrné podané dávce fosinoprilu.

Distribuce
Fosinoprilát se z více než 95% váže na bílkoviny, jeho distribuční objem je poměrně malý a jeho
vazba na buněčné složky krve je zanedbatelná.

Biotransformace
Hodinu po podání fosinoprilu je v plasmě méně než 1% nezměněné látky; 75% je přítomno ve
formě aktivního fosinoprilátu, 15-20% ve formě inaktivního glukuronidu a zbytek (asi 5%) ve
formě aktivního 4-hydroxy metabolitu.

Eliminace
Po i.v. podání se fosinopril eliminuje ve stejné intenzitě játry i ledvinami. U hypertoniků
s normální funkcí jater a ledvin byl při opakovaném podávání fosinoprilu efektivní poločas pro
akumulaci fosinoprilátu 11,5 hodin, u pacientů se srdečním selháním 14 hodin.

Zvláštní skupiny pacientů
U pacientů s renálním selháním (clearance kreatininu< 80 ml/min/1,73 m2) je celková clearance
fosinoprilátu zhruba poloviční ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin, ale nebyly u nich
pozorovány žádné významné změny vstřebávání, biologické dostupnosti a vazby na proteiny.
Clearance fosinoprilátu se nemění v závislosti na stupni renálního selhání; snížení vylučování
ledvinami je kompenzováno zvýšením hepato-biliárního vylučování. Lehké zvýšení hodnot AUC
(méně než dvojnásobek normálních hodnot) bylo pozorováno u pacientů s různým stupněm
renálního selhání včetně terminálního renálního selhání (clearance kreatininu < 10 ml/min/1,m2).
U pacientů s jaterním selháním (alkoholismus, biliární cirhóza) není hydrolýza fosinoprilu
významně snížena, ačkoliv rychlost hydrolýzy může být zpomalena; clearance celkového
fosinoprilátu je téměř poloviční ve srovnání s clearance u pacientů s normální jaterní funkcí.

Hydrochlorothiazid:
Biologická dostupnost je 60 – 80%. Diuretický účinek se projeví do 2 hodin po podané dávce a je
nejvyšší po cca 4 hodinách. Účinek přetrvává přibližně po dobu 6 - 12 hodin. Hydrochlorothiazid
se vylučuje v nezměněné formě ledvinami. Jeho poločas v plazmě je 5 - 15 hodin.
Poločas hydrochlorothiazidu je prodloužen u pacientů s poruchou funkce ledvin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Opakované studie farmakologické bezpečnosti, obecné toxicity, genotoxicity, kancerogenity a
vlivu na reprodukci neprokázaly žádné zvláštní riziko u lidí.
Studie genotoxicity a kancerogenity provedené s kombinací fosinoprilu a hydrochlorothiazidu
nebyly provedeny. Studie toxických účinků kombinace na reprodukci potkanů neukázaly žádné
negativní účinky na plodnost nebo na reprodukční schopnosti ani teratogenitu. ACE inhibitory
mohou být příčinou poškození plodu (poškození nebo úmrtí plodu), pokud je podáván během
druhého a třetího trimestru.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy, předbobtnalý kukuřičný škrob, sodná sůl kroskarmelosy, glycerol-dibehenát,
oxid titaničitý (E 171), žlutý oxid železitý (E 172), červený oxid železitý (E 172).

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr (Al/Al).
Velikost balení: 10, 20, 28, 30, 50, 98 a 100 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bausch Health Ireland Limited
3013 Lake Drive, Citywest Business Campus
Dublin 24, D24PPTIrsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

58/341/10-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. 4. Datum posledního prodloužení registrace: 1. 6.

10. DATUM REVIZE TEXTU

2. 2.