Monace combi Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory a diuretika, ATC kód: C09BAPřípravek Monace Combi představuje fixní kombinaci ACE inhibitoru fosinoprilu a diuretika
hydrochlorothiazidu. Současné podávání fosinoprilu a hydrochlorothiazidu vede k většímu
snížení krevního tlaku než u monoterapie s některou z těchto látek. Fosinopril, stejně jako ostatní
ACE inhibitory, může zabránit úbytku draslíku vyvolaného hydrochlorothiazidem.

Fosinopril

Mechanismus účinku
Sodná sůl fosinoprilu je proléčivo ve formě esteru dlouhodobě působícího ACE inhibitoru
fosinoprilátu. Po perorálním podání je fosinopril rychle a úplně metabolizován na aktivní
fosinoprilát. Sodná sůl fosinoprilu obsahuje fosfinovou skupinu schopnou se vázat na aktivní
místo peptidyl dipeptidázy angiotensin-konvertujícího enzymu, čímž brání konverzi dekapeptidu
angiotensinu I na oktapeptid- angiotensin II. Výsledné snížení hladin angiotensinu II vede ke
snížení vazokonstrikce a snížení sekrece aldosteronu, což může vyvolat mírné zvýšení hladiny
kalia v séru a ztrátu sodíku a tekutin. Obvykle nedochází ke změně průtoku krve ledvinami nebo
rychlosti glomerulární filtrace.

ACE inhibice také brání odbourávání silného vasodepresoru- bradykininu, což přispívá k
antihypertenzivnímu účinku; fosinopril vykazuje léčebný účinek u hypertenzních pacientů
s nízkou hladinou reninu.

U pacientů se srdečním selháním se předpokládá, že příznivé účinky fosinoprilu jsou způsobeny
hlavně potlačením renin-angiotensin-aldosteronového systému; inhibice ACE pak způsobí snížení
preloadu a afterloadu.

Farmakodynamické účinky
Podání fosinoprilu pacientům s hypertenzí vyvolává snížení krevního tlaku vleže i ve stoje bez
významného zvýšení srdeční frekvence. U hypertoniků snižuje fosinopril krevní tlak během jedné
hodiny po podání, maximum účinku je pozorováno do 3-6 hodin. Při obvyklém denním
dávkování trvá antihypertenzivní účinek po dobu 24 hodin. U některých pacientů, kterým jsou
podávány nízké dávky, může být účinek před koncem dávkového intervalu snížen. Ortostatické
účinky a tachykardie se vyskytují vzácně, ale mohou být pozorovány u pacientů s deplecí solí a
hypovolemií (viz bod 4.4). U některých pacientů vyžaduje optimální snížení krevního tlaku 3 až
4týdenní léčbu.
Účinky fosinoprilu a thiazidových diuretik jsou aditivní.

U pacientů se srdečním selháním zlepšuje fosinopril příznaky onemocnění a schopnost fyzické
aktivity pacienta, snižuje závažnost a četnost hospitalizací z důvodu srdečního selhání. Ve studii
cirhotických pacientů neměl fosinopril podávaný v dávce 20 mg/den po dobu jednoho měsíce
vliv na jaterní (alanintransferáza, gama-glutamyl-transpeptidáza, clearance galaktosy a
antipyrinu) ani na ledvinové funkce.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D
(The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru
ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami
poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus
2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo
kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené
riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti
farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a
blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou
nefropatií užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii
inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2.
typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie
byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární
úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s
placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie,
hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové
skupině.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum a antihypertenzní látka, která zvyšuje aktivitu reninu
v plazmě. Hydrochlorothiazid snižuje reabsorpci elektrolytů v distálních kanálcích ledvin a
zvyšuje vylučování sodíku, chloridu, draslíku, hořčíku, bikarbonátu a vody. Vylučování vápníku
může být sníženo. Současné podávání fosinoprilu a hydrochlorothiazidu vyvolá větší snížení
krevního tlaku než tyto látky podané samostatně v monoterapii.

Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích
vyplývá, že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní
dávce. V jedné studii byla zahrnuta populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů
SCC, odpovídajících 1 430 833, resp. 172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek
HCTZ (≥50 000 mg kumulativních) bylo spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR)
1,29 (95% interval spolehlivosti (CI): 1,23–1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) u SCC.
Jednoznačný vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak
SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: případů karcinomu rtu odpovídalo 63 067 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie
výběru z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,(95% CI: 1,7–2,6), která vzrostla na 3,9 (3,0- 4,9) při vysokých dávkách (~25 000 mg) a na 7,(5,7–10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky (~100 000 mg) (viz též bod 4.4).