ONDANSETRON ACCORD - souhrn údajů a příbalový leták

1/16 Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ondansetron Accord 2 mg/ml injekční/infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml injekčního/infuzního roztoku obsahuje 2 mg ondansetronum (jako ondansetroni
hydrochloridum dihydricum).

Jedna ampule o objemu 2 ml obsahuje 4 mg ondansetronum (jako ondansetroni hydrochloridum
dihydricum).

Jedna ampule o objemu 4 ml obsahuje 8 mg ondansetronum (jako ondansetroni hydrochloridum
dihydricum).

Pomocné látky se známým účinkem: 1 ml injekčního/infuzního roztoku obsahuje 3,62 mg sodíku jako
dihydrát citronanu sodného, chlorid sodný a hydroxid sodný.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční/infuzní roztok.

Čirý bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dospělí:

Léčba nauzey a zvracení vyvolaných cytotoxickou chemoterapií a radioterapií. Prevence a léčba
pooperační nauzey a zvracení (PONV).

Pediatrická populace:

Léčba nauzey a zvracení vyvolaných chemoterapií u dětí ve věku ≥ 6 měsíců.

Prevence a léčba pooperační nauzey a zvracení u dětí ve věku ≥ 1 měsíc.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Nauzea a zvracení vyvolané chemoterapií a radioterapií:
Dospělí:
Emetogenní možnosti léčby rakoviny se liší v závislosti na dávkách a kombinaci chemoterapeutických
a radioterapeutických režimů. Způsob podání a dávkování ondansetronu má být v rozsahu 8-32 mg
denně a vybrán jak je uvedeno níže.

2/16 Emetogenní chemoterapie a radioterapie:
Ondansetron může být podáván buď rektálně, perorálně (tablety nebo sirup), intravenózně nebo
intramuskulárně.

U většiny pacientů léčených emetogenní chemoterapií nebo radioterapií má být ondansetron 8 mg
podáván pomalou intravenózní injekcí (ne méně než 30 sekund) nebo intramuskulární injekcí,
bezprostředně před léčbou, následně 8 mg perorálně každých dvanáct hodin.

Na ochranu proti opožděnému nebo prodlouženému zvracení po prvních 24 hodinách má perorální nebo
rektální léčba ondansetronem pokračovat až po dobu 5 dnů po léčbě.

Vysoce emetogenní chemoterapie:
U pacientů léčených vysoce emetogenní chemoterapií, např. Vysoké dávky cisplatiny, může být
ondansetron podáván buď perorálně, rektálně, intravenózně nebo intramuskulárně. Bylo prokázáno, že
ondansetron je stejně účinný v následujících dávkách během prvních 24 hodin chemoterapie:

• Jedna dávka 8 mg podaná pomalou intravenózní injekcí (ne méně než 30 sekund) nebo
intramuskulární injekcí před zahájením chemoterapie.

• Dávka 8 mg pomalou intravenózní injekcí (ne méně než 30 sekund) nebo intramuskulárními
dávkami 8 mg po dvou až čtyřech hodinách, nebo stálou infuzí 1mg/hod až po dobu 24 hodin.

• Maximální počáteční intravenózní dávka je 16 mg naředěných v 50-100 ml fyziologického roztoku
nebo jiného kompatibilního infuzního roztoku (viz bod 6.6) a podávána po dobu ne méně než minut bezprostředně před chemoterapií. Počáteční dávka ondansetronu může být následována
dvěma dalšími 8mg intravenózními dávkami (ne méně než 30 sekund) nebo intramuskulárními
dávkami v odstupu čtyř hodiny od sebe.

• Jednorázová dávka vyšší než 16 mg nesmí být podána kvůli riziku prodloužení QT intervalu, které
je závislé na dávce (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

Výběr dávkovacího režimu má být stanoven podle závažnosti emetogenního problému.
Účinnost ondansetronu při vysoce emetogenní chemoterapii lze zvýšit přidáním jednorázové
intravenózní dávky 20 mg sodné soli dexamethason fosfátu, podané před zahájením chemoterapie.

Na ochranu proti opožděnému nebo déle trvajícímu zvracení po dobu prvních 24 hodin má pokračovat
perorální nebo rektální léčba ondansetronem až po dobu 5 dnů.

Pediatrická populace:

Zvracení a nauzea vyvolané chemoterapií (CINV) u dětí ve věku ≥ 6 měsíců a u dospívajících:

Dávku na léčbu CINV lze vypočítat na základě tělesného povrchu (BSA) nebo na základě hmotnosti –
viz níže. V pediatrických klinických studiích byl ondansetron po naředění v 25 až 50 ml fyziologického
roztoku nebo jiného kompatibilního infuzního roztoku podáván intravenózní infuzí po dobu nejméně
15 minut.

Dávkování na základě hmotnosti má za následek vyšší denní dávkování ve srovnání s dávkováním na
základě tělesného povrchu (BSA) - viz body 4.4 a 5.1.

Ondansetron hydrochlorid má být naředěn v 5% dextróze nebo v 0,9% chloridu sodného nebo jiným
kompatibilním infuzním roztokem (viz bod 6.6) a podáván intravenózní infuzí trvající nejméně minut.

K dispozici nejsou žádné údaje z kontrolovaných klinických studií ohledně použití přípravku
Ondansetron Accord k prevenci zpožděného nebo déle trvajícího CINV. K dispozici nejsou žádné údaje
3/16 z kontrolovaných klinických studií o využití přípravku Ondansetron Accord k léčbě nauzey a zvracení
vyvolaných radioterapií u dětí.

Dávkování podle BSA:
Ondansetron má být podán bezprostředně před chemoterapií jako jednorázová intravenózní dávka mg/m2. Jednorázová intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg.
K perorálnímu podání může dojít o 12 hodin později a může pokračovat až po dobu 5 dnů (tabulka 1).
Celková dávka během 24 hodin (podána v oddělených dávkách) nesmí překročit dávku pro dospělého
32 mg.

Tabulka 1: Dávkování podle BSA pro chemoterapii – Děti ve věku ≥ 6 měsíců a dospívající

BSA Den 1a,b Dny 2-6(b)
< 0,6 m2 5 mg/m2 i.v. plus 2 mg sirup po hodinách
mg sirup každých 12 hodin
≥0,6 m2 ≤ 1,2 m2 5 mg/m2 i.v. plus 4 mg sirup po hodinách
mg sirup nebo tableta každých hodin
> 1,2 m2 5 mg/m2 i.v. plus 8 mg sirup nebo
tableta po 12 hodinách
mg sirup nebo tableta každých hodin
a Intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg.
b Celková denní dávka během 24 hodin (podána v oddělených dávkách) nesmí překročit dávku pro
dospělého 32 mg.
Upozornění: k dispozici nemusí být všechny lékové formy.

Dávkování podle tělesné hmotnosti:
Dávkování podle tělesné hmotnosti má za následek v porovnání s dávkováním podle BSA vyšší celkové
denní dávky – (viz body 4.4 a 5.1).

Ondansetron má být podán bezprostředně před chemoterapií jako jednorázová intravenózní dávka 0,mg/kg. Jednorázová intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg.

Dvě další intravenózní dávky mohou být podány ve 4hodinových intervalech.

Perorální podávání může být zahájeno o 12 hodin později a může pokračovat až po dobu 5 dnů (tabulka
2).

Celková dávka během 24 hodin (podána v oddělených dávkách) nesmí překročit dávku pro dospělého
32 mg.

Tabulka 2: Dávkování podle tělesné hmotnosti pro chemoterapii – Děti ve věku ≥ 6 měsíců a dospívající

Hmotnost Den 1(a,b) Dny 2-6(b)
≤10 kg Až 3 dávky 0,15 mg/kg i.v. každé hodiny.
mg sirup každých 12 hodin.
> 10 kg Až 3 dávky 0,15 mg/kg i.v. každé hodiny.
mg sirup nebo tableta každých hodin.
a Intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg.
b Celková dávka během 24 hodin (podaná v jednorázových dávkách) nesmí překročit dávku pro
dospělého 32 mg.
Upozornění: k dispozici nemusí být všechny lékové formy.

Starší pacienti:
4/16 U pacientů ve věku 65 až 74 let, může být následován režim dávkování pro dospělé. Všechny
intravenózní dávky se ředí v 50-100 ml fyziologického roztoku nebo jiného kompatibilního infuzního
roztoku (viz bod 6.6) a podávají se po dobu 15 minut.

U pacientů ve věku 75 let nebo starších, počáteční intravenózní dávka ondansetronu nemá překročit mg. Všechny intravenózní dávky se ředí v 50-100 ml fyziologického roztoku nebo jiného
kompatibilního infuzního roztoku (viz bod 6.6) a podávají se po dobu 15 minut.

Počáteční dávka 8 mg může být následována dalšími dvěma intravenózními dávkami 8 mg, podávanými
infuzí po dobu 15ti minut a podávané s odstupem nejméně čtyř hodin od sebe (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin:
Nevyžaduje se žádná změna denního dávkování nebo frekvence dávkování, nebo způsob podávání.

Pacienti s poruchou funkce jater:
Clearance ondansetronu je významně snížena a sérový poločas výrazně prodloužen u jedinců se středně
těžkou až těžkou poruchou funkce jater. U těchto pacientů nemá být překročena celková denní dávka mg, a proto se doporučuje parenterální nebo perorální podání.

Pacienti s oslabeným metabolismem sparteinu/debrisochinu:
Poločas eliminace ondansetronu se u osob klasifikovaných jako pomalí metabolizátoři sparteinu a
debrisoquinu nemění. V důsledku toho se u takovýchto pacientů opakovaným dávkováním dosáhne
takových hladin expozice léku, které se neliší od těch u běžné populace. Nevyžaduje se žádná změna
denní dávky nebo frekvence dávkování.

Pooperační nauzea a zvracení (PONV):

Dospělí:
Pro prevenci PONV: Ondansetron lze podávat perorálně nebo intravenózní či intramuskulární injekcí.

Ondansetron může být podán v jednorázové dávce 4 mg intramuskulární nebo pomalou intravenózní
injekcí v úvodu anestézie.

K léčbě zjištěné PONV: Doporučuje se jednorázová dávka 4 mg podaná intramuskulárně nebo pomalou
intravenózní injekcí.

Pediatrická populace:

PONV u dětí ve věku ≥ 1 měsíc a u dospívajících.

Pro prevenci PONV u pediatrických pacientů, jejichž operace se provádí v celkové anestezii, může být
podána jednorázová dávka ondansetronu pomalou intravenózní injekcí (ne méně než 30 sekund) v dávce
0,1 mg/kg na maximálně 4 mg buď před, při nebo po uvedení do anestezie.

O použití ondansetronu pro léčbu PONV u dětí mladších 2 let nejsou žádné údaje.

Starší pacienti:
S podáváním ondansetronu při prevenci a léčbě PONV u starších pacientů existují omezené zkušenosti,
nicméně ondansetron je u pacientů starších 65 let, kteří podstupují chemoterapii, dobře tolerován.

Pacienti s poruchou funkce ledvin:
Není vyžadována žádná změna denního dávkování nebo frekvence dávkování, nebo způsobu podávání.

Pacienti s poruchou funkce jater:
5/16 Clearance ondansetronu je značně snížena a sérový poločas je výrazně prodloužen v důsledku středně
těžké nebo těžké poruchy funkce jater. U takových pacientů nemá být překročena celková denní dávka
mg a proto se doporučuje parenterální nebo perorální podávání.

Pacienti s oslabeným metabolismem sparteinu/debrisochinu:
Poločas eliminace ondansetronu se u osob klasifikovaných jako pomalí metabolizátoři sparteinu a
debrisoquinu nemění. V důsledku toho se u těchto pacientů opakovaným dávkováním dosáhne
takových hladin expozice léku, které se se neliší od těch u běžné populace. Nevyžaduje se žádná změna
denní dávky nebo frekvence dávkování.

Způsob podání
Pro intravenózní nebo intramuskulární injekci nebo intravenózní infuzi po naředění.

Pokyny k ředění přípravku před podáním, viz bod 6.6.

Předepisující lékaři, kteří mají v úmyslu použít ondansetron při prevenci opožděné nauzey a zvracení
při chemoterapii nebo radioterapii u dospělých, dospívajících a dětí, mají vzít v úvahu současnou praxi
a příslušné pokyny u přípravku.

4.3 Kontraindikace

Současné podávání s apomorfinem (viz bod 4.5). Hypersenzitivita na kteroukoli složku přípravku.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Ondansetron je z velké části metabolizován v játrech. U pacientů s poruchou funkce jater se jaterní
clearance snižuje a poločas prodlužuje. Vzhledem k omezeným zkušenostem u těchto pacientů se
doporučuje při léčbě opatrnost. U těchto pacientů má být denní dávka upravena (viz bod 4.2).

Alergické reakce byly hlášeny u pacientů, kteří vykazují hypersenzitivitu na jiné selektivní antagonisty
5HT3 receptorů.

Respirační události je třeba léčit symptomaticky a lékaři jim mají věnovat zvláštní pozornost coby
prodromům alergických reakcí.

Ondansetron prodlužuje QT interval v závislosti na dávce (viz bod 5.1). Navíc, po uvedení přípravku
na trh, byly zaznamenány případy Tarsade de Pointes u pacientů užívajících ondanestron. Ondansetron
nepodávejte pacientům s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu. Proto je třeba opatrnosti při
podávání ondansetronu pacientům, u kterých se vyskytuje nebo se může rozvinout prodloužení QTc,
včetně pacientů s elektrolytovými abnormalitami, městnavým srdečním selháním, bradyarytmií, nebo
pacientů užívajících jiné léčivé přípravky, které vedou k prodloužení QT intervalu nebo elektrolytovým
abnormalitám.

Hypokalemie a hypomagnesemie mají být před podáním ondansetronu upraveny.

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy popisující pacienty se serotoninovým syndromem
(zahrnující změnu duševního stavu, autonomní nestabilitu a neuromuskulární abnormality) po
současném použití ondansetronu a jiných serotoninergních léčivých přípravků (včetně selektivních
inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a
noradrenalinu (SNRI)). Pokud je současná léčba ondansetronem a jinými serotonergiky klinicky nutná,
doporučuje se pečlivé sledování pacienta.

Vzhledem k tomu, že je známo, že ondansetron prodlužuje délku průchodu tlustým střevem, mají být
pacienti s příznaky subakutní střevní obstrukce po podání sledováni.

6/16 U pacientů s adenotonsilární operací užívání ondansteronu k prevenci nauzey a zvracení, může
maskovat okultní krvácení. Proto mají být takoví pacienti po podání ondansetronu pozorně sledováni.

U pacientů léčených ondansetronem byly hlášeny případy ischemie myokardu. U některých pacientů,
zejména v případě intravenózního podání, se příznaky objevily bezprostředně po podání ondansetronu.
Pacienti mají být upozorněni na známky a příznaky ischemie myokardu.

Tento léčivý přípravek obsahuje 7,24 mg sodíku na 2 ml ampulku (nebo 14,48 mg na 4 ml ampulku),
což odpovídá 0,36 % (nebo 0,72 %) doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle
WHO pro dospělého, kteřá činí 2 g sodíku.

Pediatrická populace:

Pediatričtí pacienti užívající ondansetron s hepatotoxickými chemoterapeutickými látkami mají být
pečlivě sledováni z důvodu poruchy funkce jater.

CINV:
Při výpočtu dávky na mg/kg a podávání tří dávek ve čtyřhodinových intervalech, celková denní dávka
bude vyšší, než pokud je jednorázová dávka 5mg/m2 následována perorálním podáním. Účinnost těchto
dvou různých režimů dávkování nebyla v rámci klinických studií zkoumána. Porovnávací studie
ukazují na podobnou účinnost u obou režimů (viz bod 5.1).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Neexistuje žádný důkaz, že by ondansetron buď indukoval nebo inhiboval metabolismus jiných léků
běžně podávaných společně s ním. Specifické studie prokázaly, že při podání ondansetronu
s alkoholem, tramadolem, furosemidem, propofolem nebo temazepanem nedochází k žádným
farmakokinetickým interakcím.

Ondansetron je metabolizován několika jaterními enzymy P-450 cytochromu: CYP3A4, CYP2D6 a
CYP1A2. Vzhledem k existenci několika jaterních enzymů metabolizujících ondansetron je inhibice
nebo snížená aktivita jednoho enzymu (např. při genetické deficienci CYP2D6) za normálních okolností
kompenzována jinými enzymy a nedochází tak většinou k žádné nebo pouze malé změně clearance
ondansetronu nebo potřeby dávkování.

Je třeba opatrnosti, pokud je ondansetron podáván současně s léky, které prodlužují QT interval a/nebo
způsobují elektrolytové abnormality. (Viz bod 4.4).

Použití ondansetronu s léky, které prodlužují interval QT, může mít za následek další prodloužení QT.
Současné užívání ondansetronu s kardiotoxickými léky (např. antracykliny, jako je doxorubicin,
daunorubicin nebo trastuzumab), antibiotiky (např. erythromycin), antimykotiky (např. ketokonazol),
antiarytmiky (např. amiodaron) a betablokátory (např. atenolol nebo timolol) může zvýšit riziko arytmie
(viz bod 4.4).

Serotoninergní léky (např. SSRI a SNRI):
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy popisující pacienty se serotoninovým syndromem
(zahrnující změnu duševního stavu, autonomní nestabilitu a neuromuskulární abnormality) po
současném použití ondansetronu a jiných serotoninergních léčivých přípravků (včetně SSRI a SNRI).
(Viz bod 4.4).

Apomorfin: Byly hlášeny případy vážné hypotenze a ztráty vědomí při současném podání apomorfin-
hydrochloridu a ondansetronu. Současné podání s apomorfinem je kontraindikováno.

Fenytoin, karbamazepin a rifampicin: U pacientů léčených silnými induktory CYP3A4 (např. fenytoin,
karbamazepin a rifampicin) byla clearance ondansetronu po perorálním podání zvýšena a koncentrace
ondansetronu v krvi byla snížena.
7/16
Tramadol
Údaje z malých studií naznačují, že ondansetron může snížit analgetický účinek tramadolu.

Absorpce perorálně podávaného ondansetronu není ovlivněna antacidy.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Je třeba, aby ženy ve fertilním věku zvážily použití antikoncepce.

Těhotenství
Na základě zkušeností z epidemiologických studií u lidí existuje u ondansetronu podezření, že při
podání během prvního trimestru těhotenství způsobuje malformace orofaciální oblasti. V jedné
kohortové studii zahrnující 1,8 milionu těhotenství bylo použití ondansetronu v prvním trimestru
spojováno se zvýšeným rizikem rozštěpu v oblasti dutiny ústní (3 dodatečné případy na 10 léčených žen; upravené relativní riziko, 1,24, (95% CI 1,03–1,48)).
Dostupné epidemiologické studie týkající se srdečních malformací vykazují sporné výsledky. Studie
reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3).
Ondansetron se během prvního trimestru těhotenství nemá podávat.

Kojení
Neexistují žádné údaje o vylučování ondansetronu do mateřského mléka u lidí. Testy prokázaly, že
ondansetron přechází do mléka kojících zvířat. Proto se doporučuje, aby matky užívající ondansetron
své děti nekojily.

Fertilita
Nejsou k dispozoci žádné informace o účincích ondansetronu na lidskou plodnost. U testovaných zvířat
nemá ondansetron žádný vliv na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ondansetron nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky seřazené dle systémově-orgánové klasifikace a frekvence jsou uvedeny níže.
Četnosti jsou definovány jako: velmi časté (>1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až
<1/100), vzácné (≥1/10,000 až <1/1000) a velmi vzácné (<1/10,000). Velmi časté, časté a méně časté
nežádoucí účinky byly obecně stanoveny z údajů z klinických studií. Incidence u placeba byla vzata v
úvahu. Vzácné a velmi vzácné nežádoucí účinky byly obecně stanoveny z post-marketingových hlášení.

Následující četnosti jsou odhadovány pro standardní doporučené dávky ondansetronu.

Poruchy imunitního systému
Vzácné: Okamžité hypersenzitivní reakce, někdy vážné včetně anafylaxe*.
Není známo: Vyrážka, pruritus.

* Viz bod 4.4.

Poruchy nervového systému
Velmi časté: Bolest hlavy
8/16 Méně časté: Křeče, poruchy hybnosti (včetně extrapyramidové reakce jako dystonické reakce,
okulogyrická krize nebo dyskinese) byly pozorovány bez definitivních důkazů
přetrvávajících klinických následků.
Vzácné: Závratě při rychlém intravenózním podání.

Poruchy oka
Vzácné: Přechodné poruchy zraku (např. rozmazané vidění), převážně během i.v. podání.
Velmi vzácné: Přechodná slepota převážně po intravenózním podání.
Většina hlášených případů slepoty vymizela do 20 minut. Většina pacientů dostávala chemoterapeutika,
včetně cisplatiny. Některé hlášené případy přechodné slepoty byly kortikálního původu.

Srdeční poruchy*
Méně časté: Arytmie, bolest na hrudi s depresí ST segmentu nebo bez ní, bradykardie.
Vzácné: Prodloužení intervalu QTc (včetně Torsade de Pointes).
Není známo: Ischemie myokardu (viz bod 4.4).

* Viz bod 4.
Cévní poruchy
Časté: Pocit tepla a zrudnutí.

Méně časté: Hypotenze.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: Škytavka.

Gastrointestinální poruchy
Časté: Zácpa.*
Vzácné: Průjem a bolest břicha.*

* Viz bod 4.
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté: Asymptomatické zvýšení jaterních testů*# .

* Viz bod 4.# Tyto případy byly často pozorovány u pacientů léčených chemoterapií cisplatinou.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácné: Závažné bulózní kožní reakce včetně Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS) a
toxické epidermální nekrolýzy (TEN).

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: Lokální reakce v místě vpichu i.v. injekce.
Není známo: Edém.

Nežádoucí účinky u dětí a dospívajících
Profil nežádoucích účinků u dětí a dospívajících je podobný jako u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
9/16 Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy a příznaky
Je málo zkušeností s předávkováním ondansetronem. Ve většině případů byly symptomy podobné těm,
které byly již evidovány u pacientů užívající doporučené dávky (viz bod 4.8). Mezi hlášené projevy
patří poruchy vidění, závažná zácpa, hypotenze a vazovagální epizoda s přechodným AV blokem
druhého stupně.

Ondansetron prodlužuje QT interval v závislosti na dávce. V případě předávkování se doporučuje
monitorování EKG.

Po perorálním předávkování u malých dětí byly hlášeny případy shodné se serotoninovým syndromem.

Pediatrická populace

Pediatrické případy v souladu se serotoninovým syndromem byly hlášeny po neúmyslném
předávkování při perorálním podání ondansetronu (překročeno odhadované požití 4 mg/kg) u kojenců
a dětí ve věku 12 měsíců až 2 roky.

Léčba
Vůči ondansetronu neexistuje žádné specifické antidotum, proto má být ve všech případech
předávkování dle potřeby zahájena léčba symptomatická a podpůrná.

Další léčba má být klinicky indikována nebo doporučena národním toxikologickým centrem, pokud je
k dispozici.

Užití ipecacuanhy pro léčbu předávkování ondansetronem není doporučeno, jelikož pacienti nejsou
schopni odpovědět vzhledem k antiemetickým akcím samotného ondansetronu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté serotoninových 5HT3 receptorů,
ATC kód: A04AA
Mechanismus účinku
Ondansetron je účinný, vysoce selektivní antagonista 5HT3 receptorů.

Jeho přesný způsob účinku při kontrole nauzey a zvracení není známý. Chemoterapeutika a radioterapie
mohou způsobit uvolnění 5HT v tenkém střevě a spustí zvracecí reflex aktivací vagu díky receptorům
5HT3. Ondansetron blokuje zahájení tohoto reflexu. Aktivace vagální aferentace může rovněž uvolnit
5HT v oblasti area postrema, která se nachází na úrovni čtvrté komory a to může podpořit zvracení
prostřednictvím centrálního mechanismu. Účinek ondansetronu na řízení nauzey a zvracení
způsobeného cytotoxickou chemoterapií a radioterapií je tak pravděpodobně v důsledku antagonismu
receptorů 5HT3 v neuronech, které se nachází jak v periferním tak v centrálním nervovém systému.

Mechanismus účinku při pooperační nauzee a zvracení nejsou známy, ale mohou být společné
s nauzeou a zvracením vyvolaným cytotoxicitou.

10/16 Výzkum ukázal, že ondansetron neinterferuje s psychomotorickými funkcemi a nemá žádný sedativní
účinek.

Ondansetron nemění plazmatické koncentrace prolaktinu. Klinické studie ukazují, že jiné formy
ondansetronu, jako jsou čípky, jsou při léčbě nauzey a zvracení vyvolaných cisplatinou méně účinné
než injekce/tablety ondansetronu.

Prodloužení QT intervalu
Účinek ondansetronu na prodloužení QTc intervalu byl hodnocen v rámci dvojitě zaslepené,
randomizované, placebem a pozitivně (moxifloxacinem) kontrolované studii se zkříženým uspořádáním
u 58 zdravých dospělých můžů a žen.
Ondansetron byl podáván infuzí v dávkách 8 mg a 32 mg po dobu 15 minut. Při nejvyšší testované
dávce, 32 mg, byl průměrný maximální rozdíl QTcF intervalu proti placebu po korekci výchozího stavu
19,6 msec (horní limit 90% IS byl 21,5 msec). Při nejnižší testované dávce, 8 mg, byl průměrný
maximální rozdíl QTcF intervalu proti placebu po korekci výchozího stavu 5,8 msec (horní limit 90%
IS byl 7,8 msec).
V této studii nebyly naměřeny hodnoty QTcF větší než 480 ms a prodloužení QTcF nebylo větší než msec. Nebyly pozorovány signifikantní změny PR a QRS intervalu na EKG.

Pediatrická populace:

CINV
Účinnost ondansetronu při kontrole zvracení a nauzey vyvolaných chemoterapií při léčbě rakoviny byla
hodnocena ve dvojitě zaslepené studii u 415 pacientů ve věku 1až 18 let (S3AB3006). Během
chemoterapie pacienti dostávali buď ondansetron 5 mg/m2 intravenózně a ondansetron 4 mg peroroálně
po 8 až 12 hodinách nebo ondansetron 0,45 mg/kg intravenózně a placebo po 8 až 12 hodinách. Po
chemoterapii obě skupiny obdržely 4 mg ondansetron sirupu dvakrát denně po dobu 3 dnů. Úplné
kontroly zvracení v den, kdy byla chemoterapie snášena nejhůře, bylo dosaženo u 49 % pacientů
(5 mg/m2 intravenózně a 4 mg ondansetronu perorálně) a u 41 % (0,45 mg/kg intravenózně a placebo
perorálně).

Ve dvojitě zaslepené randomizované placebem kontrolované studii (S3AB4003) u 438 pacientů ve věku
až 17 let byla prokázána naprostá kontrola zvracení během nejhoršího dne chemoterapie u:

73 % pacientů, když byl ondansetron podáván intravenózně v dávce 5mg/m2 společně s 2-4 mg
dexamethasonu perorálně a u 71 % pacientů, když byl ondansetron podáván jako sirup v dávce 8 mg
společně s 2 až 4 mg dexamethasonu perorálně během chemoterapie. Po ukončení chemoterapie obě
skupiny dostávaly dvakrát denně po dobu 2 dnů 4 mg ondansetronu. Mezi oběma skupinami nebyl
žádný rozdíl z hlediska celkového výskytu nebo povahy nežádoucích účinků.

Účinnost ondansetronu u 75 dětí ve věku 6 až 48 měsíců byla zkoumána v otevřené nesrovnávací
jednoramenné studii (S3A40320). Všechny děti dostaly 3 dávky 0,15 mg/kg intravenózně, 30 minut
před zahájením chemoterapie a poté 4 a 8 hodin po podání první dávky. Kompletní kontroly zvracení
bylo dosaženo u 56 % pacientů.

Další otevřená, neoperativní, jednoramenná studie (S3A239) zkoumala účinnost intravenózní dávky
0,15 mg/kg ondansetronu následované dvěma dávkami ondansetronu 4 mg pro děti ve věku < 12 let a
mg pro děti ve věku ≥ 12 let (celkový počet dětí = 28). Úplné kontroly zvracení bylo dosaženo u % pacientů.

PONV
Účinnost jedné dávky ondansetronu při prevenci pooperační nauzey a zvracení byla sledována v
randomizované, dvojitě zaslepné studii u 670 dětí ve věku 1 až 24 měsíců (post-koncepční věk ≥ týdnů, hmotnost ≥ 3 kg). Zahrnutí jedinci měli podstoupit plánovanou operaci v celkové anestézii a
měly status ASA ≤ III. Jednorázová dávka ondansetronu 0,1 mg/kg byla podána do pěti minut po úvodu
do anestézie. Podíl pacientů, kteří prodělali alespoň jednu emetickou epizodu během 24 hodin
11/16 hodnocení (ITT) byl vyšší u pacientů, kterým bylo podáváno placebo, než u těch, kterým byl podáván
ondansetron (28 % vs. 11 % p < 0,0001).

Byly provedeny čtyři dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie u 1 469 chlapců a dívek (ve věku
od 2 do 12 let), kteří podstoupili celkovou anestézii. Pacienti byli randomizováni a obdrželi buď jednu
intravenόzní dávku ondansetronu (0,1 mg/kg pro pediatrické pacienty, kteří vážili 40 kg či méně, 4 mg
pro pediatrické pacienty, kteří vážili více než 40 kg; počet pacientů = 735)), nebo placebo (počet
pacientů = 734). Studijní lék byl podáván po dobu nejméně 30 sekund ihned před nebo po navození
anestézie. Ondansetron byl mnohem více účinný než placebo při prevenci nauzey a zvracení. Výsledky
těchto studií jsou shrnuty v tabulce č. 3.

Tabulka č. 3 Prevence a léčba PONV u pediatrických pacientů – odpověď na léčbu za 24 hodin
Studie Koncový bod Ondansetron % Placebo % hodnota
p
S3A380 CR 68 39 ≤0,S3GT09 CR 61 35 ≤0,S3A381 CR 53 17 ≤0,S3GT11 bez nauzey 64 51 0,S3GT11 bez zvracení 60 47 0,CR = bez zvracení, záchrany či odstoupení ze studie
Ondansetron nemění plazmatické koncentrace prolaktinu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti ondansetronu se po opakovaném podávání nemění.

a) Obecná charakteristika ondansetronu

Absorpce
Po perorálním podání 8 mg je maximální plazmatické koncentrace 30 mg/ml dosaženo přibližně za 1,hodiny. Při dávkách nad 8 mg se expozice ondansetronu zvyšuje více než úměrně dávce.
Průměrná biologická dostupnost u zdravých mužských dobrovolníků po podání jedné 8mg tablety je
přibližně 55 až 60 %.

Biologická dostupnost v přítomnosti potravy je o 17 % vyšší. Tento nárůst není významný.

Po i.v. podání ondansetronu se získá srovnatelná systémová expozice.

Distribuce
Vazba na plazmatické bílkoviny je 70 – 76 %. Teoretický distribuční objem je 2,5 l/kg.

Biotransformace
Ondansetron je metabolizován hlavně v játrech různými enzymy cytochromu P450: CYP3A4, CYP1Aa CYP2D6. Absence enzymu CYP2D6 (fenotyp „slabého metabolizátora“ 2D6) nemá žádný vliv na
farmakokinetiku ondansetronu.

Eliminace
Metabolity jsou vylučovány stolicí a močí. Méně než 5 % ondansetronu se vylučuje v nezměněné
podobě močí. Terminální poločas ondansetronu po perorálním nebo i.v. podání je přibližně stejný a trvá
přibližně 3 hodiny.
Farmakokinetika ondansetronu je obecně lineární, pouze s malými odchylkami během kumulační fáze
až do ustáleného stavu.

12/16 b) Charakteristika pacienta

Děti a dospívající (ve věku 1 měsíc až 17 let)
U pediatrických pacientů ve věku 1 až 4 měsíce (n=19), kteří podstoupili operaci, byla clearance
normalizovaná na tělesnou hmotnost přibližně o 30 % pomalejší než u pacientů ve věku 5 až 24 měsíců
(n=22), ale srovnatelná jako u pacientů ve věku 3 až 12 let. Poločas u pacientů ve věku 1 až 4 měsíce
byl průměrně 6,7 hodiny ve srovnání s 2,9 hodinami u pacientů ve věku 5 až 24 měsíců a 3 až 12 let.
Rozdíly ve farmakokinetických parametrech u populace pacientů ve věku 1 až 4 měsíce lze částečně
vysvětlit vyšším procentem celkového množství tekutin v těle u novorozenců a kojenců a větším
distribučním objemem ve vodě rozpustných léků jako je ondansetron.

U dětských pacientů ve věku 3 až 12 let, kteří podstoupili plánovanou operaci v celkové anestézii, byly
absolutní hodnoty jak pro clearance tak distribuční objem ondansetronu sníženy ve srovnání s objemy
u dospělých pacientů. Oba parametry se lineárně zvýšily s hmotností a u dětí ve věku 12 let se hodnoty
blížily hodnotám mladistvých. Když byly clearance a distribuční objem normalizovány podle tělesné
hmotnosti, hodnoty pro tyto parametry byly podobné u různých věkových skupin. Použití dávkování
dle hmotnosti kompenzuje změny související s věkem a je účinné při normalizaci systémové expozice
u pediatrických pacientů.

Tabulka 4. Farmakokinetika u pediatrických pacientů ve věku od 1 měsíce do 18 let

Studie Populace
pacientů
(intravenózní
dávka)
Věk N AUC

(ng.u/ml)
CL

(l/u/kg)
VDss
(l/kg)
T
(u)
Geometrický průměr Průměr
S3A403191 Operace (0,nebo 0,mg/kg)
1-4 měsíce 19 360 0,401 3,5 6,S3A403191 Operace(0,nebo 0,mg/kg)
5-měsíců
22 236 0,581 2,3 2,S3A&
S3APop PK2,Rakovina/
Operace
(0,15 mg/kg
každé 4 h
/0,1 nebo 0,mg/kg)
1-měsíců
115 257 0,582 3,65 4,S3KG024 Operace (mg nebo mg)
3-12 let 21 240 0,439 1,65 2,S3A-150 Rakovina
(0,15 mg/kg
každé 4 h)
4-18 let 21 247 0,599 1,9 2,
Jednorázová intravenózní dávka ondansetronu: 0,1 nebo 0,2 mg/kg
Populace PK: 64 % pacientů s rakovinou a 36 % pacientů s chirurgickým zákrokem
Odhadovaný počet obyvatel; AUC na základě dávky 0,15 mg/kg
Jednorázová intravenózní dávka ondansetronu: 2 mg (3-7 let) nebo 4 mg (8-12 let).
Populační farmakokinetická analýza byla provedena u 428 subjektů (onkologičtí pacienti, pacienti po
operaci a zdraví dobrovolníci) ve věku od 1 měsíce do 44 let po intrvenózním podání ondansetronu. Na
základě této analýzy byla systémová expozice (AUC) ondansetronu po podání perorální či intravenózní
dávky u dětí a dospívajících srovnatelná s dospělými pacienty, s výjimkou dětí ve věku od 1 do měsíců. Objem souvisel s věkem a byl nižší u dospělých než u kojenců a dětí. Clearance souvisela
s hmotností, ale ne s věkem s výjimkou kojenců ve věku od 1 do 4 měsíců. Je obtížné určit, zdali došlo
13/16 k dalšímu snížení clearance související s věkem u dětí ve věku od 1 do 4 měsíců nebo jen k inherentní
variabilitě v důsledku nízkého počtu subjektů posuzovaných v této věkové skupině. Jelikož pacienti
mladší 6 měsíců obdrží pouze jednu dávku při léčbě PONV, nízká clearance není pravděpodobně
klinicky významná.

Starší populace
Studie časné fáze I u zdravých starších dobrovolníků prokázaly mírné snížení clearance a zvýšení
poločasu ondansetronu v souvislosti s věkem. Nicméně, značné rozdíly mezi jedinci měly za následek
překrývání ve farmakokinetických parametrech mezi mladšími (< 65 let) a staršími jedinci (≥ 65 let
věku).Nebyly zjištěny žádné celkové rozdíly v bezpečnosti a účinnosti mezi mladšími a staršími
pacienty s rakovinou zapsanými v CINV klinických studiích.

Na základě nedávného modelování plazmatických koncentrací ondansetronu a modelování expozice-
odezva, se očekává větší účinek na QTcF u pacientů ≥ 75 let věku ve srovnání s mladými dospělými po
i.v. injekci ondansetronu. Specifické informace o dávkování jsou uvedeny pro pacienty ve věku 65-let a starší 75 let pro injekční roztok (viz bod 4.2). U perorálních přípravků a čípků není nutná žádná
úprava doporučeného dávkování.

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je clearance výrazně snížena s prodlouženým eliminačním
poločasem (15-32 hodin) a perorální biologická dostupnost se blíží 100 % v důsledku sníženého pre-
systémového metabolismu.

Porucha funkce ledvin

U pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 31-60 ml/min), jsou jak
systémová clearance, tak distribuční objem sníženy, což má za následek delší poločas elimince (na 6,h po i.v. a 7,1 h po perorálním podání). Toto zvýšení není klinicky významné. Studie u pacientů
podstupujících hemodialýzu (clearance kreatininu < 15 ml/min) prokázala nezměněnou
farmakokinetiku ondansetronu (studováno mezi dialýzami).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podávání,
genotoxicity a karcinogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Ondansetron a
jeho metabolity se hromadí v mléce potkanů v poměru mléko:plazma 5,2:1.

Ve studiích embryofetálního vývoje u potkanů a králíků a ve studiích prenatální a postnatální vývojové
toxicity u potkanů nebyly zjištěny žádné významné účinky ondansetronu na matky, vývoj potomků a
reprodukční schopnost. Dávky byly přibližně 6násobek a 24násobek maximální doporučené perorální
dávky u člověka, na základě plochy povrchu těla.

Studie na klonovaných lidských srdečních iontových kanálech ukázala, že ondansetron v klinicky
relevantních koncentracích má potenciál ovlivnit srdeční repolarizaci prostřednictvím blokády hERG
draslíkových kanálů. Prodloužení QT závislé na dávce bylo pozorováno v podrobné studii QT u
lidských dobrovolníků (viz bod 5.1).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

monohydrát kyseliny citronové
dihydrát citronanu sodného
14/16 chlorid sodný
hydroxid sodný (pro úpravu pH)
kyselina chlorovodíková, koncentrovaná (pro úpravu pH)
voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být míšen s žádnými dalšími léčivými přípravky, které jsou uvedeny v
bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřené
roky

Injekce
Po prvním otevření by měl být přípravek spotřebován okamžitě.

Infuze
Chemická a fyzikální stabilita doložena na 7 dní při teplotě 25 °C a 2 – 8 °C s infúzními roztoky
uvedenými v bodě 6.6.

Z mikrobiologického hlediska by měl být přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba
a podmínky skladování “in-use” před použitím jsou na zodpovědnosti uživatele a obvykle by nemělo
být překročeno 24 hodin při 2 °C – 8 °C, pokud ředění nebylo prováděno za kontrolovaných a
validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento přípravek nevyžaduje žádné speciální podmínky pro uchovávání.
Ampule uchovávejte v krabičce, aby byly chráněny před světlem.

Opatření pro uchovávání rozředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Ampulky z čirého skla / žlutohnědého skla typ I
ml:
Velikost balení: krabička obsahující 10 ampulek
krabička obsahující 5 ampulek.
ml:
Velikost balení: krabička obsahující 10 ampulek.
krabička obsahující 5 ampulek

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Roztok nesmí být sterilizován v autoklávu.

Přípravek Ondansetron Accord má být mísen s takovými infúzními roztoky, které jsou doporučeny.

Intravenózní infuze chloridu sodného BP 0,9 %w/v
Intravenózní infuze glukózy BP 5 %w/v
Intravenózní infuze Mannitol BP 10 %w/v
15/16 Intravenózní infuze Ringerova roztoku
Intravenózní infuze chloridu draselného 0,3 %w/v a chloridu sodného 0,9 %w/v BP
Intravenózní infuze chloridu draselného 0,3 %w/v a glukózy 5 %w/v BP

Stabilita přípravku Ondansetron Accord po rozředění dle doporučení s infúzními roztoky byla
prokázána v koncentraci 0,016 mg/ml a 0,64 mg/ml.

Studie kompatibility byly provedeny v polyvinylových infúzních sáčcích s polyvinylovými injekčními
sety, polyethylenovými infúzními sáčky, skleněnými lahvemi typu I a polypropylenovými injekčními
stříkačkami. Ředění přípravku Ondansetron Accord v 10% roztoku mannitolu, Ringerova roztoku,
0,9% chloridu sodného a 0,3% chloridu draselného a 5% roztoku dextrózy, se ukázaly být stabilní
v polyvinilových infúzních sáčcích s polyvinylovými injekčními sety, polyethylenovými infúzními
sáčky, skleněnými lahvemi typu I a polypropylenovými injekčními stříkačkami.

Kompatibilita s jinými léky: Ondansetron Accord může být podáván intravenózní injekcí pomocí 0,9%
roztoku chloridu sodného a 5% roztoku dextrózy při 1mg/hod, např. z infúzního vaku nebo injekční
pumpou. Následující léky lze podávat vpichem prostřednictvím Y spojky k přípravku Ondansetron
Accord při koncentraci ondansetronu 16-160 mg/ml (např. 8 mg/500 ml a 8 mg/50 ml);

Cisplatina: Koncentrace až 0,48 mg/ml (např. 240 mg v 500 ml) podaná v rozmezí 1 hodiny až 8 hodin.

Karboplatina: Koncentrace v rozsahu 0,18 mg/ml až 9,9 mg/ml (např. 90 mg v 500 ml až 990 mg veml), podaná v rozmezí 10 minut až 1 hodiny.

Etoposid: Koncentrace v rozsahu 0,14 mg/ml až 0,25 mg/ml (např. 72 mg v 500 ml až 250 mg v 1 litru),
podaná v rozmezí 30 minut až 1 hodiny.

Ceftazidim: Dávky v rozmezí 250 mg až 2000 mg rozpuštěného ve vodě pro injekci podle doporučení
výrobce (např. 2,5 ml na 250 mg a 10 ml na 2 g ceftazidimu) a podáváné jako intravenózní injekce po
dobu asi pěti minut.

Cyklofosfamid: Dávky v rozmezí 100 mg až 1 g, rozpuštěné ve vodě pro injekci, 5 ml na 100 mg
cyklofosfamidu, podle doporučení výrobce a podané jako intravenózní injekce po dobu asi pěti minut.

Doxorubicin: Dávky v rozmezí 10-100 mg rozpuštěné ve vodě na injekci, 5 ml na 10 mg
doxorubicinu, podle doporučení výrobce a podané jako intravenózní injekce po dobu asi 5 minut.

Dexamethason: dexametazon sodný 20 mg může být podáván v pomalé intravenózní injekci během 5 minut infúzním setem (Y spojkou) k infuzi 8 nebo 16 mg ondansetronu ředěného v 50-100 ml
kompatibilním infúzním roztokem po dobu asi 15 minut. Kompatibilita mezi dexamethasonem
sodným a ondansetronem prokázala podporu podání těchto léků stejnou cestou, což vede ke
koncentraci 32 mikrogramů - 2,5 mg/ml pro dexamethason sodný a 8 mikrogramů - 0,75 mg /ml pro
ondansetron.

Roztok je třeba vizuálně zkontrolovat před použitím (i po zředění). Měly by být použity pouze čiré
roztoky bez nečistot.

Zředěné roztoky by měly být uchovávány tak, aby byly chráněny před světlem.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O AUTORIZACI

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7,
16/16 02-677, Varšava
Polsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

20/176/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

17. 2. 2010/13. 4.
10. DATUM REVIZE TEXTU

12. 6.