Ondansetron accord Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti ondansetronu se po opakovaném podávání nemění.

a) Obecná charakteristika ondansetronu

Absorpce
Po perorálním podání 8 mg je maximální plazmatické koncentrace 30 mg/ml dosaženo přibližně za 1,hodiny. Při dávkách nad 8 mg se expozice ondansetronu zvyšuje více než úměrně dávce.
Průměrná biologická dostupnost u zdravých mužských dobrovolníků po podání jedné 8mg tablety je
přibližně 55 až 60 %.

Biologická dostupnost v přítomnosti potravy je o 17 % vyšší. Tento nárůst není významný.

Po i.v. podání ondansetronu se získá srovnatelná systémová expozice.

Distribuce
Vazba na plazmatické bílkoviny je 70 – 76 %. Teoretický distribuční objem je 2,5 l/kg.

Biotransformace
Ondansetron je metabolizován hlavně v játrech různými enzymy cytochromu P450: CYP3A4, CYP1Aa CYP2D6. Absence enzymu CYP2D6 (fenotyp „slabého metabolizátora“ 2D6) nemá žádný vliv na
farmakokinetiku ondansetronu.

Eliminace
Metabolity jsou vylučovány stolicí a močí. Méně než 5 % ondansetronu se vylučuje v nezměněné
podobě močí. Terminální poločas ondansetronu po perorálním nebo i.v. podání je přibližně stejný a trvá
přibližně 3 hodiny.
Farmakokinetika ondansetronu je obecně lineární, pouze s malými odchylkami během kumulační fáze
až do ustáleného stavu.

12/16 b) Charakteristika pacienta

Děti a dospívající (ve věku 1 měsíc až 17 let)
U pediatrických pacientů ve věku 1 až 4 měsíce (n=19), kteří podstoupili operaci, byla clearance
normalizovaná na tělesnou hmotnost přibližně o 30 % pomalejší než u pacientů ve věku 5 až 24 měsíců
(n=22), ale srovnatelná jako u pacientů ve věku 3 až 12 let. Poločas u pacientů ve věku 1 až 4 měsíce
byl průměrně 6,7 hodiny ve srovnání s 2,9 hodinami u pacientů ve věku 5 až 24 měsíců a 3 až 12 let.
Rozdíly ve farmakokinetických parametrech u populace pacientů ve věku 1 až 4 měsíce lze částečně
vysvětlit vyšším procentem celkového množství tekutin v těle u novorozenců a kojenců a větším
distribučním objemem ve vodě rozpustných léků jako je ondansetron.

U dětských pacientů ve věku 3 až 12 let, kteří podstoupili plánovanou operaci v celkové anestézii, byly
absolutní hodnoty jak pro clearance tak distribuční objem ondansetronu sníženy ve srovnání s objemy
u dospělých pacientů. Oba parametry se lineárně zvýšily s hmotností a u dětí ve věku 12 let se hodnoty
blížily hodnotám mladistvých. Když byly clearance a distribuční objem normalizovány podle tělesné
hmotnosti, hodnoty pro tyto parametry byly podobné u různých věkových skupin. Použití dávkování
dle hmotnosti kompenzuje změny související s věkem a je účinné při normalizaci systémové expozice
u pediatrických pacientů.

Tabulka 4. Farmakokinetika u pediatrických pacientů ve věku od 1 měsíce do 18 let

Studie Populace
pacientů
(intravenózní
dávka)
Věk N AUC

(ng.u/ml)
CL

(l/u/kg)
VDss
(l/kg)
T
(u)
Geometrický průměr Průměr
S3A403191 Operace (0,nebo 0,mg/kg)
1-4 měsíce 19 360 0,401 3,5 6,S3A403191 Operace(0,nebo 0,mg/kg)
5-měsíců
22 236 0,581 2,3 2,S3A&
S3APop PK2,Rakovina/
Operace
(0,15 mg/kg
každé 4 h
/0,1 nebo 0,mg/kg)
1-měsíců
115 257 0,582 3,65 4,S3KG024 Operace (mg nebo mg)
3-12 let 21 240 0,439 1,65 2,S3A-150 Rakovina
(0,15 mg/kg
každé 4 h)
4-18 let 21 247 0,599 1,9 2,
Jednorázová intravenózní dávka ondansetronu: 0,1 nebo 0,2 mg/kg
Populace PK: 64 % pacientů s rakovinou a 36 % pacientů s chirurgickým zákrokem
Odhadovaný počet obyvatel; AUC na základě dávky 0,15 mg/kg
Jednorázová intravenózní dávka ondansetronu: 2 mg (3-7 let) nebo 4 mg (8-12 let).
Populační farmakokinetická analýza byla provedena u 428 subjektů (onkologičtí pacienti, pacienti po
operaci a zdraví dobrovolníci) ve věku od 1 měsíce do 44 let po intrvenózním podání ondansetronu. Na
základě této analýzy byla systémová expozice (AUC) ondansetronu po podání perorální či intravenózní
dávky u dětí a dospívajících srovnatelná s dospělými pacienty, s výjimkou dětí ve věku od 1 do měsíců. Objem souvisel s věkem a byl nižší u dospělých než u kojenců a dětí. Clearance souvisela
s hmotností, ale ne s věkem s výjimkou kojenců ve věku od 1 do 4 měsíců. Je obtížné určit, zdali došlo
13/16 k dalšímu snížení clearance související s věkem u dětí ve věku od 1 do 4 měsíců nebo jen k inherentní
variabilitě v důsledku nízkého počtu subjektů posuzovaných v této věkové skupině. Jelikož pacienti
mladší 6 měsíců obdrží pouze jednu dávku při léčbě PONV, nízká clearance není pravděpodobně
klinicky významná.

Starší populace
Studie časné fáze I u zdravých starších dobrovolníků prokázaly mírné snížení clearance a zvýšení
poločasu ondansetronu v souvislosti s věkem. Nicméně, značné rozdíly mezi jedinci měly za následek
překrývání ve farmakokinetických parametrech mezi mladšími (< 65 let) a staršími jedinci (≥ 65 let
věku).Nebyly zjištěny žádné celkové rozdíly v bezpečnosti a účinnosti mezi mladšími a staršími
pacienty s rakovinou zapsanými v CINV klinických studiích.

Na základě nedávného modelování plazmatických koncentrací ondansetronu a modelování expozice-
odezva, se očekává větší účinek na QTcF u pacientů ≥ 75 let věku ve srovnání s mladými dospělými po
i.v. injekci ondansetronu. Specifické informace o dávkování jsou uvedeny pro pacienty ve věku 65-let a starší 75 let pro injekční roztok (viz bod 4.2). U perorálních přípravků a čípků není nutná žádná
úprava doporučeného dávkování.

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je clearance výrazně snížena s prodlouženým eliminačním
poločasem (15-32 hodin) a perorální biologická dostupnost se blíží 100 % v důsledku sníženého pre-
systémového metabolismu.

Porucha funkce ledvin

U pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 31-60 ml/min), jsou jak
systémová clearance, tak distribuční objem sníženy, což má za následek delší poločas elimince (na 6,h po i.v. a 7,1 h po perorálním podání). Toto zvýšení není klinicky významné. Studie u pacientů
podstupujících hemodialýzu (clearance kreatininu < 15 ml/min) prokázala nezměněnou
farmakokinetiku ondansetronu (studováno mezi dialýzami).