Ondansetron accord Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté serotoninových 5HT3 receptorů,
ATC kód: A04AA
Mechanismus účinku
Ondansetron je účinný, vysoce selektivní antagonista 5HT3 receptorů.

Jeho přesný způsob účinku při kontrole nauzey a zvracení není známý. Chemoterapeutika a radioterapie
mohou způsobit uvolnění 5HT v tenkém střevě a spustí zvracecí reflex aktivací vagu díky receptorům
5HT3. Ondansetron blokuje zahájení tohoto reflexu. Aktivace vagální aferentace může rovněž uvolnit
5HT v oblasti area postrema, která se nachází na úrovni čtvrté komory a to může podpořit zvracení
prostřednictvím centrálního mechanismu. Účinek ondansetronu na řízení nauzey a zvracení
způsobeného cytotoxickou chemoterapií a radioterapií je tak pravděpodobně v důsledku antagonismu
receptorů 5HT3 v neuronech, které se nachází jak v periferním tak v centrálním nervovém systému.

Mechanismus účinku při pooperační nauzee a zvracení nejsou známy, ale mohou být společné
s nauzeou a zvracením vyvolaným cytotoxicitou.

10/16 Výzkum ukázal, že ondansetron neinterferuje s psychomotorickými funkcemi a nemá žádný sedativní
účinek.

Ondansetron nemění plazmatické koncentrace prolaktinu. Klinické studie ukazují, že jiné formy
ondansetronu, jako jsou čípky, jsou při léčbě nauzey a zvracení vyvolaných cisplatinou méně účinné
než injekce/tablety ondansetronu.

Prodloužení QT intervalu
Účinek ondansetronu na prodloužení QTc intervalu byl hodnocen v rámci dvojitě zaslepené,
randomizované, placebem a pozitivně (moxifloxacinem) kontrolované studii se zkříženým uspořádáním
u 58 zdravých dospělých můžů a žen.
Ondansetron byl podáván infuzí v dávkách 8 mg a 32 mg po dobu 15 minut. Při nejvyšší testované
dávce, 32 mg, byl průměrný maximální rozdíl QTcF intervalu proti placebu po korekci výchozího stavu
19,6 msec (horní limit 90% IS byl 21,5 msec). Při nejnižší testované dávce, 8 mg, byl průměrný
maximální rozdíl QTcF intervalu proti placebu po korekci výchozího stavu 5,8 msec (horní limit 90%
IS byl 7,8 msec).
V této studii nebyly naměřeny hodnoty QTcF větší než 480 ms a prodloužení QTcF nebylo větší než msec. Nebyly pozorovány signifikantní změny PR a QRS intervalu na EKG.

Pediatrická populace:
CINV
Účinnost ondansetronu při kontrole zvracení a nauzey vyvolaných chemoterapií při léčbě rakoviny byla
hodnocena ve dvojitě zaslepené studii u 415 pacientů ve věku 1až 18 let (S3AB3006). Během
chemoterapie pacienti dostávali buď ondansetron 5 mg/m2 intravenózně a ondansetron 4 mg peroroálně
po 8 až 12 hodinách nebo ondansetron 0,45 mg/kg intravenózně a placebo po 8 až 12 hodinách. Po
chemoterapii obě skupiny obdržely 4 mg ondansetron sirupu dvakrát denně po dobu 3 dnů. Úplné
kontroly zvracení v den, kdy byla chemoterapie snášena nejhůře, bylo dosaženo u 49 % pacientů
(5 mg/m2 intravenózně a 4 mg ondansetronu perorálně) a u 41 % (0,45 mg/kg intravenózně a placebo
perorálně).

Ve dvojitě zaslepené randomizované placebem kontrolované studii (S3AB4003) u 438 pacientů ve věku
až 17 let byla prokázána naprostá kontrola zvracení během nejhoršího dne chemoterapie u:

73 % pacientů, když byl ondansetron podáván intravenózně v dávce 5mg/m2 společně s 2-4 mg
dexamethasonu perorálně a u 71 % pacientů, když byl ondansetron podáván jako sirup v dávce 8 mg
společně s 2 až 4 mg dexamethasonu perorálně během chemoterapie. Po ukončení chemoterapie obě
skupiny dostávaly dvakrát denně po dobu 2 dnů 4 mg ondansetronu. Mezi oběma skupinami nebyl
žádný rozdíl z hlediska celkového výskytu nebo povahy nežádoucích účinků.

Účinnost ondansetronu u 75 dětí ve věku 6 až 48 měsíců byla zkoumána v otevřené nesrovnávací
jednoramenné studii (S3A40320). Všechny děti dostaly 3 dávky 0,15 mg/kg intravenózně, 30 minut
před zahájením chemoterapie a poté 4 a 8 hodin po podání první dávky. Kompletní kontroly zvracení
bylo dosaženo u 56 % pacientů.

Další otevřená, neoperativní, jednoramenná studie (S3A239) zkoumala účinnost intravenózní dávky
0,15 mg/kg ondansetronu následované dvěma dávkami ondansetronu 4 mg pro děti ve věku < 12 let a
mg pro děti ve věku ≥ 12 let (celkový počet dětí = 28). Úplné kontroly zvracení bylo dosaženo u % pacientů.

PONV
Účinnost jedné dávky ondansetronu při prevenci pooperační nauzey a zvracení byla sledována v
randomizované, dvojitě zaslepné studii u 670 dětí ve věku 1 až 24 měsíců (post-koncepční věk ≥ týdnů, hmotnost ≥ 3 kg). Zahrnutí jedinci měli podstoupit plánovanou operaci v celkové anestézii a
měly status ASA ≤ III. Jednorázová dávka ondansetronu 0,1 mg/kg byla podána do pěti minut po úvodu
do anestézie. Podíl pacientů, kteří prodělali alespoň jednu emetickou epizodu během 24 hodin
11/16 hodnocení (ITT) byl vyšší u pacientů, kterým bylo podáváno placebo, než u těch, kterým byl podáván
ondansetron (28 % vs. 11 % p < 0,0001).

Byly provedeny čtyři dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie u 1 469 chlapců a dívek (ve věku
od 2 do 12 let), kteří podstoupili celkovou anestézii. Pacienti byli randomizováni a obdrželi buď jednu
intravenόzní dávku ondansetronu (0,1 mg/kg pro pediatrické pacienty, kteří vážili 40 kg či méně, 4 mg
pro pediatrické pacienty, kteří vážili více než 40 kg; počet pacientů = 735)), nebo placebo (počet
pacientů = 734). Studijní lék byl podáván po dobu nejméně 30 sekund ihned před nebo po navození
anestézie. Ondansetron byl mnohem více účinný než placebo při prevenci nauzey a zvracení. Výsledky
těchto studií jsou shrnuty v tabulce č. 3.

Tabulka č. 3 Prevence a léčba PONV u pediatrických pacientů – odpověď na léčbu za 24 hodin
Studie Koncový bod Ondansetron % Placebo % hodnota
p
S3A380 CR 68 39 ≤0,S3GT09 CR 61 35 ≤0,S3A381 CR 53 17 ≤0,S3GT11 bez nauzey 64 51 0,S3GT11 bez zvracení 60 47 0,CR = bez zvracení, záchrany či odstoupení ze studie
Ondansetron nemění plazmatické koncentrace prolaktinu.