Vinorelbine accord Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti vinorelbinu byly testovány v krvi.
Distribuce
Distribuční objem v ustáleném stavu je velký, se střední hodnotou 21,2 l/kg (rozsah: 7,5-39,7 l/kg),
což ukazuje na mohutnou distribuci ve tkáních.
Vazba na plazmatické bílkoviny je nízká (13,5 %), ale silná vazba je na krevní buňky; 78 % z
celkového vinorelbinu vázaného v krvi bylo spojeno s trombocyty a 4,8 % z celkového vinorelbinu
vázaného v krvi bylo spojeno s lymfocyty.
Stránka 8 z
Vyhodnocení pomocí chirurgické biopsie plic ukázalo významnou retenci vinorelbinu v plicích s
koncentrací 300 krát vyšší než v plazmě. Žádný vinorelbin nebyl detekován v centrálním nervovém
systému.
Biotransformace
Všechny metabolity vinorelbinu jsou z CYP3A4, izoformy cytochromu P450, s výjimkou 4-O-
diacetylvinorelbinu, který pravděpodobně vzniká působením karboxylesterázy. 4-O-diacetylvinorelbin
je v podstatě jediným aktivním metabolitem pozorovaným v krvi.

Nebyly nalezeny žádné sulfátové konjugáty nebo glukuronid.
Eliminace
Průměrný terminální poločas vinorelbinu je přibližně 40 hodin. Clearance krve je vysoká, blíží se
průtoku krve játry. To znamená 0,72 l/h/kg (rozsah: 0,32-1,26 l/h/kg).
Renální clearance je nízká (< 20 % intravenózní dávky) a sestává převážně z původních složek.
Hlavní cestou vylučování jsou žlučové cesty, a to jak pro metabolity, tak i pro nezměněný vinorelbin,
což je hlavní látka, která se získá.
Zvláštní skupiny pacientů
Poruchy ledvin a jater
Účinek renálního selhání na distribuci vinorelbinu nebyl studován, nicméně vzhledem k nízkému
stupni renální clearance není snížení dávky na základě sníženého vylučování ledvinami u selhání
ledvin indikováno.
První studie uvádí vliv selhání jater na farmakokinetické vlastnosti vinorelbinu.Tato studie byla
provedena u pacientů s karcinomem prsu s metastázami v játrech a vedla k závěru, že ke změnám v
průměrné clearance vinorelbinu došlo pouze při postižení jater nad 75%.
Mezi pacienty s karcinomem a s jaterním selháním byla provedena farmakokinetická studie fáze I s
upravenou dávkou: u šesti pacientů se středně těžkou dysfunkcí (bilirubin ˂ 2 x horní hranice normy
[ULN] a aminotransferázy ˂ 5 x ULN) léčených dávkou až 25 mg/m2 a u osmi pacientů s nádorovým
onemocněním a se závažnou dysfunkcí (bilirubin > 2 x ULN a/nebo aminotransferázy > 5 x ULN)
léčených dávkou až 20 mg/m2 korespondovala průměrná celková clearance ve dvou dílčích skupinách
s hodnotou u pacientů s normální jaterní funkcí. Farmakokinetické vlastnosti vinorelbinu se tedy u
pacientů se středně těžkou či těžkou poruchou funkce jater nemění.
Jako preventivní opatření se přesto doporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater použít
sníženou dávku 20 mg/m2 a podrobně sledovat hematologické hodnoty (viz body 4.2 a 4.4).
Starší pacienti
Studie vinorelbinu u starších pacientů (≥70 let) s nemalobuněčným karcinomem plic prokázala, že
farmakokinetika vinorelbinu není ovlivněna věkem. Vezmeme-li v úvahu, že starší pacienti jsou slabí,
je nutno při zvyšování dávky přípravku Vinorelbine Accord postupovat opatrně (viz bod 4.2).
Vztah farmakokinetiky a farmakodynamiky
Byla prokázána úzká souvislost mezi expozicí vinorelbinu v krvi a úbytkem PMN
(polymorfonukleárních leukocytů) nebo leukocytů.