UVADEX - souhrn údajů a příbalový leták

1/11
Sp. zn. sukls SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

UVADEX 20 mikrogramů/ml roztok pro úpravu krevní frakce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje methoxsalenum 20 mikrogramů.
Jedna 10ml injekční lahvička obsahuje methoxsalenum 200 mikrogramů.

Pomocná(é) látka(y) se známým účinkem
Přípravek obsahuje 5 % etanolu a každá dávka obsahuje až 0,41 g alkoholu. Dále obsahuje méně
než 1 mmol sodíku (23 mg) na 1 podanou dávku (max. objem 4,5 ml).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Roztok pro úpravu krevní frakce.
Čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

UVADEX se používá se systémem THERAKOS CELLEX Photopheresis System při paliativní
léčbě kožních projevů (solitární plaky, velkoplošné plaky, erytrodermie) pokročilého stadia (T2 –
T4) kožních T-buněčných lymfomů (CTCL), a to pouze u těch pacientů, kteří nereagovali na jiné
způsoby léčby (např. léčba psoralenem a UV světlem, systémové kortokosteroidy, caryolysin,
interferon alfa).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí

Během každé léčebné fotoferézy s přípravkem UVADEX se jeho dávka vypočítá z ošetřovaného
objemu (který je zobrazen na displeji přístroje) pomocí vzorce:

ošetřovaný objem x 0,017 = ml přípravku UVADEX na každou terapii
Například: je-li ošetřovaný objem 240 ml: 240 ml x 0,017 = 4,1 ml přípravku UVADEX


2/11

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku UVADEX u dětí nebyla v této indikaci klinicky posouzena.

Porucha funkce jater nebo ledvin
UVADEX nebyl klinicky hodnocen u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater (viz 4.4).


Způsob podání

Mimotělní podání.

Nevstřikujte přímo do pacienta

V průběhu fotoferézy je pacient připojen k přístroji THERAKOS CELLEX prostřednictvím
katétrového rozhraní. Červené krvinky se oddělují od bílých krvinek a od plasmy v centrifugační
nádobě. Červené krvinky a zbylá plasma se vracejí do organismu pacienta, zatímco buffy coat (krev
obohacená leukocyty) a část plasmy se sbírají ve fotoaktivačním vaku umístěném na straně
přístroje. Cyklus sběru buffy coat se opakuje třikrát až šestkrát, a to v závislosti na velikosti
centrifugační nádoby používané přístrojem.

Předepsané množství přípravku UVADEX se vpíchne do recirkulačního vaku před zahájením
fotoaktivační fáze. V průběhu fotoaktivace krev obohacená leukocyty nepřetržitě cirkuluje
fotoaktivační komorou (fotoreceptorem) po dobu maximálně 90 minut, přičemž je vystavena
působení paprsků UVA (1-2 J/cm2) z jednoho zdroje lampy UVA.

Na konci fotoaktivačního cyklu se fotoaktivované buňky vracejí gravitační infuzí zpět do
organismu pacienta; doporučená doba této zpětné infuze činí 15-20 minut. Kompletní postup
fotoferézy trvá do 3 hodin.

Pacient by měl být léčen v průběhu dvou po sobě následujících dní v každém měsíci, a to po dobu
šesti měsíců. Pacientům, u kterých se nedostaví adekvátní reakce na léčbu po osmi léčebných
zákrocích, lze zvýšit rozpis léčebných zákroků na dva po sobě jdoucí dny každých čtrnáct dní po
dobu nastávajících tří měsíců.

Za „adekvátní reakci“ se považuje 25% zlepšení kožního skóre (viz níže) trvající minimálně týdny.

Stanovení kožního skóre:
Závažnost kožních lézí by se měla určit u všech 29 oblastí těla (podobně jako u oblastí používaných
pro stanovení stupně popálenin od 0 do 4 podle následující stupnice:
= normální kůže:
0,5 = pozadí normální, s rozptýlenými zarudlými pupeny
= minimální zarudnutí a edém; žádné odlupování nebo popraskání
= výrazné zarudnutí a edém; žádné odlupování nebo popraskání
= téměř maximální zarudnutí, odlupování a edém; žádné popraskání nebo ektropium
= nejvážnější; všeobecné zasažení s maximálním zarudnutím, edémem a odlupováním; určité
popraskání nebo ektropium

K získání skóre oblasti by se každé skóre závažnosti mělo vynásobit procentem plochy povrchu.
Všechna skóre oblasti by měla být sečtena, aby se získalo celkové skóre lézí.

25% zlepšení je klinicky významnou změnou, která typicky souvisí s celkovým postižením
způsobeným nemocí (stupeň infiltrace krve a lymfatických uzlin maligními T-lymfocyty), přičemž
3/11
zlepšení kožních projevů onemocnění je doprovázené současným zlepšením systémového
onemocnění. Abychom se vyhnuli záměně krátkodobých a mírných výkyvů kožních lézí se
skutečným zlepšením, musejí veškeré pozitivní změny kožních lézí přetrvávat po dobu alespoň čtyř
týdnů. Teprve potom mohou být považovány za klinicky významné.

Počet prováděných fotoferézních zákroků by neměl za dobu šesti měsíců překročit 20.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Idiosynkratická nebo alergická reakce na methoxsalen, složky psoralenu nebo na jiné pomocné
látky v anamnéze.

Koexistující melanom, bazocelulární karcinom nebo dlaždicobuněčný kožní karcinom.

Použití u sexuálně aktivních mužů či žen v plodném věku bez odpovídající antikoncepce v
průběhu léčby (viz bod 4.6).

V průběhu těhotenství a kojení.

Afakie.

Kontraindikace provádění fotoferézy:
Poruchy fotosenzitivity (např. porfyrie, systémový lupus erythematodes nebo albinismus).
Neschopnost tolerovat snížení objemu krve v důsledku odvodu mimo tělo (např. vzhledem k
těžké srdeční chorobě, těžké anémii apod.).

Počet bílých krvinek převyšující 25.000/mm³.
Splenektomie v anamnéze.
Poruchy koagulace.

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Přípravek UVADEX by měli používat pouze lékaři s odbornými znalostmi a dovednostmi v
diagnostice a léčbě kožních T-buněčných lymfomů a odborným školením a zkušenostmi v
používání systémů THERAKOS CELLEX Photopheresis System. Na léčbu psoralenem a
ultrafialovým zářením by měl takový lékař nepřetržitě dohlížet. Vzhledem k možnosti poškození
očí by měl lékař pacienta plně informovat o rizicích, které s sebou tato léčba nese. Přípravek
UVADEX se používá výhradně ex vivo a podává se přímo do fotoaktivačního vaku. Pokud vznikne
riziko nechtěného poškození krve v průběhu zákroku (např. rozezní se alarm > 43 ºC), lze provést
zpětnou infuzi krve do organismu pacienta pouze tehdy, pokud nedošlo k hemolýze.

Antikoncepční opatření:
Muži i ženy, kteří se léčí přípravkem UVADEX, by měli používat odpovídající
antikoncepční opatření jak v průběhu léčby fotoferézou, tak po jejím ukončení.

Kataraktogenní účinek:
Vystavení vysokým dávkám záření UVA vyvolává u zvířat katarakty, což je účinek, který se
zvyšuje podáváním perorálního methoxsalenu. Vzhledem k tomu, že koncentrace methoxsalenu v
4/11
lidské čočce je přímo úměrná hladině v séru, bude koncentrace po léčbě methoxsalenem
(přípravkem UVADEX) ex vivo výrazně nižší ve srovnání s koncentracemi pozorovanými při
perorálním podání. Pokud je ovšem čočka vystavena UVA v době, kdy je v ní přítomen
methoxsalen, může fotochemický účinek vyvolat ireverzibilní navázání methoxsalenu na proteiny
a DNA čočky. Z tohoto důvodu je třeba chránit oči pacienta před paprsky UVA ochrannými
ovinovacími brýlemi, které nepropouštějí záření UVA, v průběhu léčebného cyklu a během
následujících 24 hodin.

Nežádoucí účinky na kůži:
Po perorálním podání psoralenu, kde by mohly koncentrace v séru překročit 200 ng/ml, může
expozice slunečnímu nebo ultrafialovému záření (a to i přes okenní sklo) vyvolat těžké popáleniny
a – v dlouhodobém měřítku – „předčasné stárnutí“ kůže. Mimotělní použití přípravku UVADEX
je spojeno s mnohem nižší systémovou expozicí methoxsalenu.
(U více než 80 % krevních vzorků, které byly odebrány 30 minut po zpětné infuzi fotoaktivovaného
buffy coat, byla hladina methoxsalenu < 10 ng/ml a střední koncentrace methoxsalenu v plasmě
dosahovala přibližně 25 ng/ml). Úroveň fototoxicity při těchto hladinách však nebyla zkoumána
systémově. Z bezpečnostních důvodů by se tedy pacienti měli vyhnout expozici slunečnímu záření
po dobu 24 hodin po léčbě fotoferézou.

Hodnocení kožního skóre může být ovlivněno nedávným opalováním pacienta.

Porucha činnosti ledvin:
Ačkoliv bylo fotoferézou s přípravkem UVADEX léčeno několik pacientů s transplantovanou
ledvinou postižených nedostatečnou funkcí ledvin, je k dispozici jen málo doplňujících informací
k užívání přípravku UVADEX u pacientů s poruchou činnosti ledvin. U těchto několika pacientů s
transplantovanou ledvinou, kteří se podrobili léčbě fotoferézou, nebyla přijata žádná zvláštní
bezpečnostní opatření, jako je snížení dávky nebo prodloužená ochrana proti UV záření, a zákrok
byl dobře snášen a byl účinný.

Porucha činnosti jater:
Nejsou k dispozici žádné konkrétní informace o používání fotoferézy s přípravkem
UVADEX u pacientů s poruchou činnosti jater. Vzhledem k tomu, že biotransformace v játrech je
nezbytná pro vylučování moči, je možné, že porucha činnosti jater bude mít za následek
prodloužení poločasu methoxsalenu. To může vést k prodloužení fotosenzitivity a tudíž
vyžadovat nepřetržitá bezpečnostní opatření proti expozici slunečnímu záření i po 24 hodinách po
léčbě fotoferézou. Před zahájením zákroku by měly zváženy potenciální přínosy léčby
fotoferézou s ohledem na veškerá možná rizika.

Pediatrická populace:

UVADEX nebyl klinicky hodnocen u dětí.

Obsah alkoholu:
Přípravek obsahuje 5 % etanolu a každá dávka obsahuje až 0,41 g alkoholu. U mimotělního
podání se předpokládalo, že systémové vystavení je nízké a klinický účinek nebyl evidentní, avšak
předepisující lékař by si měl být vědom potenciálního účinku jiných léků a pozornost je potřeba
věnovat v případě onemocnění jater, alkoholismu, epilepsie, poranění
nebo onemocnění mozku.

Obsah sodíku:
UVADEX obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné podané dávce (s maximálním objemem
4,5 ml).


5/11

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ačkoliv se prokázalo, že methoxsalen může způsobovat indukci i inhibici jaterních enzymů, u
člověka zřejmě působí primárně jako silný inhibitor mikrosomálních oxidačních metabolických
procesů v játrech včetně, avšak ne výhradně, CYP1A2, 2A6 a 2B1. Proto se dá předpokládat, že
bude docházet k interakcím mezi methoxsalenem a jinými léčivými přípravky, jejichž
metabolismus zahrnuje jaterní enzymový komplex cytochromu P450. Prokázalo se, že po léčbě
methoxsalenem se výrazně snižuje clearance kofeinu a antipyrinu. Proto spotřeba dalších substrátů
P450 může způsobit prodloužení poločasu rozpadu methoxsalenu a následně může vést k
prodloužené citlivosti na světlo, což vyžaduje další opatření proti vystavení slunečnímu světlu po
24 hodinách po léčbě fotoferézou.
Studie ukazují, že methoxsalen také snižuje metabolickou aktivaci paracetamolu u zvířat a u lidí,
což je pravděpodobně důsledkem inhibice oxidační transformace paracetamolu jaterním
enzymovým komplexem cytochromu P450, která souvisí s methoxsalenem.

Jedna zpráva popisuje pacienta trpícího psoriázou a epilepsií, u něhož podávání fenytoinu
vyvolávalo zvýšený metabolismus methoxsalenu, což mělo za následek nízkou hladinu
methoxsalenu a selhání léčby PUVA. Nahrazením fenytoinu valproatem došlo k tří- až
čtyřnásobnému zvýšení hladiny methoxsalenu a bylo dosaženo předpokládaného terapeutického
rozmezí.

V krvi se methoxsalen běžně vysoce váže na albumin, ale může být vytěsněn řadou léčivých
přípravků, jako je dikumarol, promethazin a tolbutamid. Je zřejmé, že jakožto derivát kumarinu se
methoxsalen váže na místo vazby warfarinu na albumin, a to může mít klinický význam, pokud
jsou tyto dva léčivé přípravky podávány souběžně. Ovšem ze zkoumaných léčivých přípravků
pouze tolbutamid v terapeutických koncentracích vytěsňuje methoxsalen z jeho vazebného místa v
klinicky významné míře. Souběžné používání methoxsalenu a tolbutamidu tedy může vést ke
zvýšení fotosenzitivity.

Při léčbě pacientů, kteří jsou podpůrně léčeni (topicky či systémově) přípravky, o nichž je známo,
že zvyšují fotosenzibilitu, je třeba dbát zvláštní opatrnosti. Tyto přípravky zahrnují
fluorochinolony, furosemid, nalidixová kyselina , fenothiazin, retinoidy, sulfoamidy, sulfonylurea,
tetracykliny a thiazidy.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepční opatření: Muži i ženy léčení přípravkem UVADEX musí během léčby fotoferézou i po
jejím ukončení používat vhodnou antikoncepci.

Těhotenství
Přestože nejsou žádné zkušenosti s užíváním přípravku UVADEX během těhotenství u žen, údaje
získané ze studií na zvířatech poukazují na to, že methoxsalen by mohl poškodit plod, pokud by
byl podáván těhotným ženám. Přípravek UVADEX je tedy kontraindikován u žen, které jsou
těhotné nebo by mohly otěhotnět (viz bod 4.3).

Kojení
Není známo, zda se methoxsalen u člověka vylučuje do mateřského mléka. Z tohoto důvodu a také
s ohledem na farmakodynamické vlastnosti přípravku UVADEX představuje kojení kontraindikaci.

Fertilita
Studie fertility hodnotící reprodukční toxicitu přípravku UVADEX nebyly provedeny.

6/11

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem k možnému vzniku přechodné kardiovaskulární nestability a s ohledem na doporučení,
aby pacienti po fotoferéze nosili sluneční brýle, je pravděpodobné, že fotoferéza s užitím přípravku
UVADEX bude mít mírné až střední nežádoucí účinky a pacienti by neměli bezprostředně po
fotoferéze řídit ani obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

V klinické studii fotoferézy/přípravku UVADEX (CTCL 3) byly nežádoucí účinky obvykle mírné
a přechodné a ve většině případů souvisely s příčinným patologickým stavem. Nausea a zvracení
(běžně související s perorálně podávaným methoxsalenem) byly hlášeny pouze jednou u dvou
pacientů, což ve studii představuje výskyt 3,9 %.

Nežádoucí účinky související s fotoferézním zákrokem používaným v léčbě CTCL byly
následující:

Příhoda CTCL 3 UVADEX CTCL 1 & 2 Perorálně podávaný methoxsalen
Počet pacientů
(%)
N=Celkový počet
než. účinků k
počtu
léčebných
zákroků

Počet léč.
zákroků
= Počet pacientů
(%)
N=Celkový počet
než. účinků k
počtu
léčebných
zákroků

Počet léč.
zákroků
= Hypotenze 0 0 7 (7,3) 7 (< 0,2)
Přechodná horečka
6-8 hodin po zpětné infuzi
fotoaktivovaných buněk



(8,3)

17 (< 0,4)
Komplikace s vaskulárním
přístupem 9 (17,6) 10 (< 0,1) 0 Infekce 1 (2,0) 1 (< 0,1) 5 (5,2) 5 (< 0,2)

Nežádoucí účinky spojené s fotoferézním zákrokem na základě klinických zkušeností (klinických
zkoušek) s přípravkem UVADEX u ostatních indikací jsou uvedeny níže.

Příhoda Další zkušenosti s přípravkem UVADEX při klinických zkouškách
podle počtu pacientů podle počtu zákroků
Hypotenze < 2/100 <8/10.Přechodná horečka 6-8 hodin po
zpětné infuzi fotoaktivovaných
buněk

<
<2 /10.Komplikace s vaskulárním
přístupem < 5/100* <4/1000**
Infekce/ Infekce z katétru /sepse < 4/100 <
* Dvě třetiny pacientů trpěly progresivní systémovou sklerózou
** Dvě třetiny příhod se vyskytly u pacientů trpících progresivní systémovou sklerózou

Drobné, ale statisticky významné změny se objevovaly u několika biochemických a
hematologických parametrů v průběhu léčby CTCL přípravkem UVADEX. Nejsou považovány za
klinicky významné a jejich souhrn je uveden níže.
7/11
Statisticky významné změny v laboratorních hodnotách
Střed ± směrodatná odchylka
Parametr N Výchozí hodnota Konečná hodnota Delta
Albumin (g/l) 51 13,8 ± 16,8 12,8 ± 15,6 -1,Vápnik (mg/dl) 51 7,8 ± 3,2 7,5 ± 3,1 -0,Hematokrit (%) 51 41,1 ± 4,3 38,0 ± 4,7 -3,Hemoglobin (g/dl) 51 13,8 ± 1,4 12,7 ± 1,6 -1,Draslik (mEq/l) 48 4,4 ± 0,5 4,1 ± 0,4 -0,Červené krvinky (x1012/l) 51 4,6 ± 0,5 4,4 ± 0,6 -0,
Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Seznam nežádoucích účinků v následující tabulce je založen na zkušenostech z klinických studií a
z praxe po uvedení přípravku na trh; je členěn podle třídy orgánových systémů a četnosti výskytu takto:
velmi časté (1/10); časté (1/100 až < 1/10); méně časté (1/1 000 až <1/100); vzácné (1/10 000 až
<1/1 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).


Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky Frekvence
Infekce a infestace infekce časté
Poruchy imunitního systému alergické reakce není známo
Poruchy nervového systému dysgeuzie časté
Srdeční poruchy hypotenze časté
Gastrointestinální poruchy nauzea a zvracení časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně fotosenzitivní reakce méně časté
Poranění, otravy a procedurální
komplikace
přechodná horečka &
komplikace u cévního
přístupu
časté

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Zkušenosti s akutními stavy u zvířat poukazují na rozsáhlou krajní mez bezpečnosti a je vysoce
nepravděpodobné, že by došlo k nebezpečnému předávkování.

Přestože neexistují žádné zkušenosti s předávkováním přípravkem UVADEX u lidí, lékařská
literatura uvádí jeden případ předávkování perorálně podávaným methoxsalenem. 25letá žena
požila dávku odpovídající 85 mg/kg tělesné hmotnosti (tj. přibližně 140 násobek léčebné dávky
perorálně podávaného methoxsalenu). Hlavní symptomy intoxikace zahrnovaly nauseu,
zvracení a závratě. Pacientka byla ošetřována v zatemněné místnosti a byla monitorována její
kardiovaskulární činnost. Zotavila se bez následků a z nemocnice byla propuštěna 36 hodin po
přijetí.

8/11
V případě předávkování methoxsalenem je třeba pacienta uložit minimálně na 24 hodin do
zatemněné místnosti.

Přístroj THERAKOS CELLEX byl navržen tak, aby dodával optimální hladinu energie UVA
krevní frakci s leukocyty, při nastavené době expozice paprskům UVA 1,5 hodiny na konci odběru.
V případě, že dojde k nadměrné expozici krevní frakce obohacené leukocyty paprskům UVA o
dalších 30 minut, fotoaktivované buňky by neměly být navráceny do organismu pacienta.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastické a imunomodulační látky ATC kód: LO3AX

Mechanizmus účinku
Methoxsalen je fotosenzibilizující látka, která se přednostně hromadí v buňkách pokožky.

Ačkoliv fotochemoterapie se klinicky používá již řadu let, mechanismus účinku této léčby nebyl
zatím plně objasněn. Přestože přesný způsob účinku nebyl zatím stanoven, obecně se má za to, že
molekulární procesy, které vedou k apoptózi buněk, zahrnují interkalaci methoxsalenu do
dvouřetězcové DNA v jádře. Komplexy nukleová kyselina-furokumarin, které se vytvářejí
v tomto procesu interkalace, obsahují slabé vazebné síly, jako jsou Van der Waalovy síly, vodíkové
vazby a hydrofilní vazby. Jejich formaci lze snadno zvrátit a v nepřítomnosti fotoaktivace nemají
farmakologické následky. Ovšem při aktivaci zářením UVA se methoxsalen váže na pyrimidinové
báze nukleové kyseliny (thymin, cytosin a uracil) a vytváří kovalentní křížové vazby mezi oběma
řetězci DNA. K reakci dochází za několik mikrosekund a jakmile se záření vypne, léčivá látka se
okamžitě navrátí do své inertní podoby.

Farmakodynamické účinky
Vytvořením těchto fotoadičních formací dojde k proliferačnímu zadržení lymfocytů, které do
přibližně 72 hodin odumřou. Tento akutní účinek na T-buňky je pravděpodobně - co se týče léčebné
účinnosti – nevýznamným působením. Neustále se rozšiřují důkazy, které naznačují, že fotoferéza
může působit jako imunomodulátor vedoucí ke zvýšení systémové protinádorové odpovědi.


Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost přípravku UVADEX byla prokázána pouze v jednom rameni otevřené multicentrické
studie na 51 pacientech bez kontrolní skupiny. Pacienti, kteří měli tumory o průměru 5 mm či více,
a pacienti, u nichž byla klinicky prokázaná infiltrace jater, sleziny, kostní dřeně a jiných vnitřních
orgánů kožním T-buněčným lymfomem (CTCL), nebyli do této studie zařazeni. V průběhu prvních
šesti měsíců léčby byla hlášena odpovídající klinická odpověď u 17 případů z 51 (33 %). Podrobné
údaje o odpovídající klinické odpovědi jsou uvedeny v bodu 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Farmakokinetika intravenózně podávaného methoxsalenu byla studována na třech skupinách
zdravých dobrovolníků, kterým bylo podáváno 5, 10 či 15 mg methoxsalenu infuzí trvající minut. Farmakokinetika methoxsalenu byla nejlépe popsána pomocí trojdílného mamilárního
modelu, u nějž objem a clearance byly úměrné hmotnosti. Střední farmakokinetické parametry
jsou uvedeny v tabulce níže.

9/11



Souhrn farmakokinetických parametrů intravenózně podávaného methoxsalenu
Cmax
(ng ml-1)
AUC
(ng ml-1 min)
Klaring
(l kg-1 min-1)
MRT
(min)
Vss
(l kg-1)
Dávka 5 mg (n=6)
Střed 60,2 4756 0,012 50,4 0,Směrodatná 10,4 978 0,0035 35,1 0,Dávka 10 mg (n=6)
Střed 138,7 11626 0,011 56,8 0,Směrodatná 33,3 3366 0,0018 16,5 0,Dávka 15 mg (n=6)
Střed 195,8 16340 0,014 58,5 0,Směrodatná 89,2 8474 0,0034 23,9 0,V klinické studii prováděné s přípravkem UVADEX byly v 82 % ze 754 měřených vzorků
koncentrace methoxsalenu v plasmě 30 minut po zpětné infuzi fotoaktivovaných buněk nižší než
10 ng/ml. Střední hladina methoxsalenu v plasmě činila přibližně 25 ng/ml.

Distribuce: Výsledky autoradiografických studií ukazují, že u krys se psoraleny distribuují do
většiny orgánů, ale vazby jsou zřejmě krátkodobé a reverzibilní. Další studie na krysách ukázaly
nejvyšší koncentrace léčivé látky v játrech a ledvinách a poměr tuku ke svalové hmotě 3:1. Vázání
na lidský albumin je vysoké (80-90 %).

Biotransformace: Methoxsalen v lidském organismu prodělává téměř kompletní biotransformaci,
přičemž v moči či stolici se nachází jen minimum nezměněné léčivé látky či žádná léčivá látka.
Byly stanoveny konjugované i nekonjugované metabolity.
Těch několik málo údajů, které jsou k dispozici o aktivitě metabolitů, naznačuje, že metabolity
nedisponují farmakologickou aktivitou výchozí sloučeniny.

Eliminace: Z lidského organismu se po perorálním podání nevylučuje močí či stolicí prakticky
žádný nezměněný methoxsalen. U radioaktivně značených studií činilo vylučování radioaktivity v
moči v průměru 74 % po 48 hodinách po podání dávky. Exkrece methoxsalenu a jeho metabolitů
žlučí a dále stolicí byla relativně nízká – činila 14 %.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické účinky byly pozorovány pouze u expozic, které významně převyšovaly maximální
expozici člověka, což značí malou relevanci pro klinické použití, s výjimkou popisů uvedených v
ostatních bodech (viz bod 4.4).

Při čtyřtýdenní simulační studii toxicity na psech vystavených mimotělní fotoferéze při 1-2 J/ cm²
při celkem osmi příležitostech, kdy byl přípravek UVADEX přidáván do buffy coat v koncentracích
100 a 500 ng/ml, nebyly pozorovány žádné potenciální projevy toxicity.

Studie reprodukční toxicity na krysách poukazují na to, že methoxsalen nepříznivě působí na růst
plodu, jeho životaschopnost a morfologický vývoj v dávkách, které vyvolávaly významnou toxicitu
u matky.

Studie fertility hodnotící reprodukční toxicitu přípravku UVADEX nebyly provedeny.

Potenciál fototoxicity byl podrobně studován na zvířecích modelech. Projevy fototoxických
reakcí byly pozorovány na kůži a v očích po perorálním podání a na játrech po intraperitoneálním
podání. Studie na lidech ukázaly, že výskyt fototoxických reakcí je nepravděpodobný, pokud
nebude dosaženo systémové expozice minimálně 30 ng/ml. Vzhledem k tomu, že koncentrace
10/11
methoxsalenu v plasmě po zpětné infuzi plasmy obohacené o leukocyty po ukončení mimotělní
fotoferézy se trvale pohybují pod hranicí detekce (10 ng/ml), mají poznatky ze zvířecích studií
pro používání přípravku UVADEX omezený význam.

Některé experimentální studie ukázaly, že methoxsalen může zvyšovat náchylnost ke vzniku
kožních karcinomů vlivem expozice UV paprskům. Bylo prokázáno, že nefotoaktivovaný
methoxsalen indukuje genové mutace u baktérií, chromozomální aberace a výměny sesterských
chromatid v kultivovaných savčích buňkách, a uvádí se, že indukuje růst renálních, subkutánních
a plicních tumorů u krysích samců po perorálním podávání dávek ve výši 37,5 a 75 mg/kg/den (5x
týdně) po dobu až dvou let.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Ethanol 95%
Ledová kyselina octová
Propylenglykol
Trihydrát natrium-acetátu
Chlorid sodný
Roztok hydroxidu sodného
Voda pro injekci

6.2 Inkompatibilita

UVADEX se může sorbovat na PVC a jiné plasty; pro podávání tohoto léčivého přípravku
používejte výhradně soupravu pro fotoferézu THERAKOS CELLEX dodávanou k použití s
příslušným přístrojem. Typická sorpce přípravku UVADEX na plasty ve fotoferézním
fotoaktivačním okruhu v průběhu léčby fotoferézou činí přibližně 30 %. Jakmile se přípravek
UVADEX natáhne do plastové stříkačky, je třeba jej neprodleně vstříknout do fotoaktivačního
vaku.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25°C.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Injekční lahvička z jantarového skla (typ 1) s laminovanými zátkami (butylová pryž laminovaná
fólií z fluorokarbonového polymeru) překrytými hliníkovými odklápěcími čepičkami.
Velikost balení: 12 x 10 ml.

6.6 Zvláštní opatření na likvidaci přípravku

Přípravek UVADEX se neředí. Obsah injekční lahvičky se vpíchne do přístroje THERAKOS
CELLEX Photopheresis System okamžitě po natažení do stříkačky. Nevpichujte přímo do
organismu pacienta.

11/11
Před použitím tohoto léčivého přípravku je třeba prostudovat Příručku uživatele systému
THERAKOS CELLEX .

Přípravek UVADEX, který je vystaven působení plastové stříkačky po dobu delší než jedna
hodina, je třeba zlikvidovat.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Therakos Europe Ltd,
College Business & Technology Park,
Cruiserath, Blanchardstown,
Dublin 15,
Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

59/300/06-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. 8. 2006
Datum posledního prodloužení registrace: 10. 3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

14. 6.