Combogesic Farmakodynamické vlastnosti

ATC kód: N02BEFarmakoterapeutická skupina: Jiná analgetika a antipyretika; paracetamol, kombinace kromě
psycholeptik.
Mechanismus účinku
Přestože nelze jasně definovat přesné místo a mechanismus analgetického účinku paracetamolu,
pravděpodobně vyvolává analgezii zvýšením prahu bolesti. Potenciální mechanismus může zahrnovat
inhibici oxidu dusnatého zprostředkovanou různými receptory neurotransmiterů, včetně N-methyl-D-
aspartátu a substance P.
Ibuprofen je derivát kyseliny propionové s analgetickým, protizánětlivým a antipyretickým účinkem.
Stejně jako u ostatních NSAID jsou terapeutické účinky této látky dány inhibicí cyklooxygenázy,
s následným snížením syntézy prostaglandinů.
Experimentální údaje poukazují na to, že ibuprofen při současném podávání s nízkou dávkou kyseliny
acetylsalicylové může kompetitivně inhibovat její vliv na agregaci krevních destiček. Některé
farmakodynamické studie ukazují, že pokud byla užita jednorázová dávka 400 mg ibuprofenu během
h před nebo do 30 min po podání kyseliny acetylsalicylové s rychlým uvolňováním (81 mg), došlo ke
sníženému účinku kyseliny acetylsalicylové na tvorbu tromboxanu nebo agregaci destiček. Ačkoliv
panuje určitá nejistota týkající se extrapolace těchto údajů na klinickou situaci, nelze vyloučit možnost,
že pravidelné a dlouhodobé užívání ibuprofenu může snížit kardioprotektivní účinek nízké dávky
kyseliny acetylsalicylové. Při občasném užití ibuprofenu není klinicky významný vliv pravděpodobný
(viz bod 4.5).
Klinické studie
U zdravých dospělých byla provedena otevřená zkřížená studie s jednou dávkou, jejímž cílem bylo
porovnat farmakokinetiku přípravku Combogesic s příbuzným přípravkem určeným pro dospělé,
paracetamol/ibuprofen 500 mg/150 mg potahované tablety. Tato studie zjistila, že:
• Celková expozice paracetamolu a ibuprofenu (plocha pod křivkou; AUC) byla stejná
u přípravku Combogesic a přípravku Paracetamol/Ibuprofen 500 mg/150 mg potahované
tablety.
• Maximální plazmatická koncentrace byla mírně vyšší u přípravku Combogesic, zatímco
doba do dosažení maximální plazmatické koncentrace byla stejná.
• Potraviny snižovaly maximální plazmatickou koncentraci a zpožďovaly dobu dosažení
maximální plazmatické koncentrace, zejména u paracetamolu.
Byly provedeny randomizované, dvojitě zaslepené studie s lékovou formou kombinovaného přípravku
pro dospělé, s využitím modelu akutní zubní bolesti po operaci. Studie ukázaly, že:
• V průběhu 48 hodin měla kombinace paracetamol/ibuprofen 500 mg/150 mg potahované
tablety rychlejší nástup účinku než kterákoliv z jeho dvou léčivých látek a poskytovala lepší
analgezii než stejná denní dávka paracetamolu (p=0,007 v klidu, p=0,006 při aktivitě) a
ibuprofenu (p=0,003 v klidu, p=0,007 při aktivitě).
• Všechny tři hodnocené dávky (půl tablety nebo jedna tableta nebo dvě tablety) byly účinné
ve srovnání s placebem (p=0,004-0,002) a nejvyšší dávka (dvě tablety) měla největší míru
odpovědi (50 %), nejnižší maximální skóre bolesti podle VAS, nejdelší dobu do podání
záchranné medikace a nejnižší % pacientů vyžadujících záchrannou medikaci. Všechny tyto
ukazatele se významně lišily od placeba (p<0,05).
Randomizovaná, jednoslepá, paralelní skupinová studie porovnávala farmakokinetické profily, odezvu
na dávku, analgetickou účinnost a bezpečnost vysoké a nízké dávky tohoto přípravku, Combogesic
(paracetamol 32 mg/ml a ibuprofen 9,6 mg/ml perorální suspenze) u 251 dětí podstupujících
tonzilektomii s adenoidektomií nebo bez ní (vysoká dávka: 15 mg/kg paracetamolu + 4,5 mg/kg
ibuprofenu, nízká dávka: 12 mg/kg paracetamolu + 3,6 mg/kg ibuprofenu). V den operace byla
pacientům 30 minut před operací podána nasycovací dávka (odpovídající dvojnásobku udržovací
dávky). Po operaci byla studijní medikace podávána každých 4-6 hodin až do 4 dávek během 24 hodin.
Tato studie zjistila, že:
• Podání vyšší dávky vedlo k dávkově úměrnému zvýšení expozice paracetamolu
a ibuprofenu ve srovnání s nižší dávkou, přičemž průměrná Cmax paracetamolu byla
22,7 μg/ml a průměrná Cmax ibuprofenu 29,2 μg/ml ve skupině s vysokou dávkou. Průměrná
AUC0-6h ve skupině s vysokou dávkou byla 69,0 μg.h/ml pro paracetamol a 79,4 μg.h/ml
pro ibuprofen. Vrcholové plazmatické koncentrace byly dosaženy ve stejnou dobu v obou
skupinách (přibližně 1,4 hodiny pro obě složky).
• Méně pacientů léčených vysokou dávkou přípravku Combogesic vyžadovalo v den operace
doplňkovou léčbu bolesti než pacientů léčených nízkou dávkou přípravku Combogesic
(31,4 % vs. 47,7 %, p=0,019).
• Oba dávkovací režimy poskytovaly první den po operaci rovnocennou analgezii.
• Bezpečnost přípravku Combogesic byla hodnocena do 10 dnů po operaci a bylo zjištěno, že
je v obou léčebných skupinách rovnocenná.