Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Combogesic 32 mg/ml + 9,6 mg/ml perorální suspenze
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden ml obsahuje 32 mg paracetamolu a 9,6 mg ibuprofenu.
Pomocné látky se známým účinkem
Roztok maltitolu (E965) 250 mg/ml
Propylenglykol (E1520) 9,6 mg/ml
Natrium-benzoát (E211) 1 mg/ml
Sodík 1,23 mg/ml
Glycerol (E422) 150 mg/ml
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Perorální suspenze
Viskózní růžová suspenze bez cizorodých látek s charakteristickou jahodovou příchutí
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Combogesic je indikován ke krátkodobé léčbě mírné až středně těžké akutní bolesti, kterou nelze u dětí
ve věku 2–12 let, s tělesnou hmotností 12 kg a vyšší, zmírnit samotným paracetamolem nebo samotným
ibuprofenem.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Pro perorální podání a pouze ke krátkodobému použití (ne déle než tři dny).
Má být použita co nejnižší účinná dávka po co nejkratší dobu nezbytnou ke zmírnění příznaků (viz
bod 4.4).
Pediatrická populace
Combogesic je určen k použití u dětí ve věku od 2 let do 12 let.
Combogesic není určen k použití u dětí mladších 2 let a u dětí s tělesnou hmotností nižší než 12 kg.
Dávky mají být podávány každých 6 hodin podle potřeby, ne více než 4 dávky za 24 hodin.
U dětí do 10 let je nutné respektovat dávkování na základě tělesné hmotnosti a nikoli věku, který je
přibližný a uvádí se pouze pro informaci.
Tělesná hmotnost Věk (přibližný) Dávka (ml) Maximální denní dávka (ml)
12 – <14kg 2 roky 4,5 14 – <16kg 3 roky 5,5 Tělesná hmotnost Věk (přibližný) Dávka (ml) Maximální denní dávka (ml)
16 – <18kg 4 roky 6 18 – <20kg 5 let 7 20 – <22kg 6 let 7,5 22 – <25kg 7 let 8,5 25 – <28kg 8 let 9,5 28 – <31kg 9 let 10,5 31 – <33kg 10 let 11,5 33–<40 kg* 11–12 let 12,5 * U dětí nad 10 let již není vztah mezi hmotností a věkem homogenní v důsledku pubertálního
vývoje, který má různý dopad na tělesnou hmotnost v závislosti na pohlaví a individuálních
charakteristikách.
Pacienti s poruchou funkce ledvin a jater
Porucha funkce ledvin
Opatrnosti je třeba u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin. Dávkování je třeba
posuzovat individuálně. U těchto pacientů má být dávka co nejnižší a funkce ledvin má být
monitorována (viz bod 4.4). Léčba má být ukončena u pacientů, u kterých se rozvine těžké selhání
ledvin.
Tento přípravek je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.3).
Porucha funkce jater
Opatrnosti je třeba u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater nebo Gilbertovým
syndromem. U pacientů se sníženou funkcí jater je třeba dávku posoudit individuálně a dávku snížit
nebo prodloužit dávkovací interval (viz bod 4.4). Tento přípravek je kontraindikován u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater (viz bod 4.3).
Způsob podání
Perorální podání
Před použitím je třeba lahvičku dobře protřepat. K natažení správného objemu v mililitrech se má použít
kalibrovaná stříkačka (viz bod 6.5).
Návod k použití stříkačky:
1. Před použitím lahvičku protřepejte alespoň po dobu 10 sekund.
2. Zatlačte stříkačku pevně do zátky (otvoru) v hrdle lahvičky.
3. Pro naplnění stříkačky otočte lahvičku dnem vzhůru. Zatímco držíte stříkačku na místě, jemně
stáhněte píst dolů a natáhněte lék ke správné značce na stříkačce.
4. Otočte lahvičku do původní polohy a poté jemným pootočením vyjměte stříkačku ze zátky lahvičky.
5. Vložte konec stříkačky do úst dítěte, obvykle na stranu úst mezi dásně a tvář. Stlačte píst dolů, abyste
pomalu a jemně uvolnili lék.
6. Pokud Vám výše uvedená tabulka doporučuje podat více než 5 ml léku, opakujte kroky 2 až 5, abyste
podali správné množství léku.
7. Po použití pevně nasaďte uzávěr na vrchní část lahvičky. Všechny léky uchovávejte mimo dohled
a dosah dětí.
8. Umyjte stříkačku v teplé vodě a nechte oschnout.
4.3 Kontraindikace
• hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.• u pacientů, kteří měli astma, kopřivku nebo alergickou reakci po užití kyseliny
acetylsalicylové nebo jiných nesteroidních protizánětlivých léků
• u pacientů s aktivním nebo anamnesticky rekurentním peptickým vředem/hemoragií (dvě
nebo více různých epizod prokázané ulcerace nebo krvácení)
• u pacientů s anamnézou gastrointestinálního krvácení nebo perforace ve vztahu k předchozí
terapii NSAID
• u pacientů se závažným srdečním selháním (třídy IV dle NYHA), jaterním nebo ledvinným
selháním (viz bod 4.4)
• u pacientů s cerebrovaskulárním nebo jiným aktivním krvácením
• u pacientů s poruchami krvetvorby, poruchami srážlivosti a se zvýšeným sklonem ke
krvácení
• během třetího trimestru těhotenství (viz bod 4.6)
• u pacientů se závažnou dehydratací (způsobenou zvracením, průjmem nebo nedostatečným
příjmem tekutin)
• při současném užívání s jinými léčivými přípravky obsahujícími NSAID, včetně
selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2 (COX-2) a dávek kyseliny acetylsalicylové nad
75 mg denně (viz bod 4.5).
• při současném užívání s jinými léčivými přípravky obsahujícími paracetamol (viz bod 4.5).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Výskyt nežádoucích účinků lze minimalizovat podáváním nejnižší účinné dávky po nejkratší dobu
nutnou k potlačení symptomů onemocnění. Tento přípravek je určen ke krátkodobému užívání a
nedoporučuje se jej užívat déle než 3 dny. Je třeba se vyvarovat souběžného použití přípravku
Combogesic s jinými NSAID, včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2.
Aby se předešlo riziku předávkování:
• současně se nesmí užívat žádné jiné přípravky obsahující paracetamol
• současně se nesmí užívat žádné jiné přípravky obsahující ibuprofen
• za žádných okolností nesmí být překročena maximální dávka
Porucha funkce jater
Užívání paracetamolu ve vyšších, než doporučených dávkách může vést k hepatotoxicitě, a dokonce
k selhání jater až úmrtí.
U pacientů se známkami zhoršení jaterních funkcí se doporučuje snížení dávky. U pacientů s těžkým
selháním jater musí být léčba ukončena (viz bod 4.2).
U pacientů se sníženou funkcí jater nebo s anamnézou onemocnění jater, kteří jsou dlouhodobě léčeni
ibuprofenem nebo paracetamolem, má být v pravidelných intervalech monitorována funkce jater,
protože bylo hlášeno, že ibuprofen má mírný až přechodný účinek na jaterní enzymy. Při léčbě
ibuprofenem, stejně jako u jiných NSAID, byly vzácně hlášeny závažné jaterní reakce, včetně žloutenky
a případů fatální hepatitidy. Pokud abnormální jaterní testy přetrvávají nebo se zhoršují, případně pokud
se objeví klinické symptomy odpovídající rozvoji jaterního onemocnění, nebo v případě výskytu
systémových příznaků (např. eozinofilie, vyrážka a jiné), má být léčba ibuprofenem přerušena. U obou
léčivých látek byly hlášeny případy hepatotoxicity, a dokonce i selhání jater, zejména při užití
paracetamolu.
Užívání více denních dávek najednou může vážně poškodit játra; v takovém případě ne vždy dojde k
bezvědomí. Je však třeba okamžitě vyhledat lékařskou pomoc kvůli riziku nevratného poškození jater
(viz bod 4.9).
Opatrnost se doporučuje v případě následujících rizikových faktorů, které mohou snížit práh jaterní
toxicity paracetamolu. V těchto případech má být dávka upravena a maximální denní dávka nesmí být
u těchto pacientů v žádném případě překročena (viz bod 4.2):
• středně těžká renální insuficience (může vést ke kumulaci konjugovaných sloučenin)
• mírná až středně závažná jaterní insuficience (včetně Gilbertova syndromu)
• akutní hepatitida
• současná léčba léčivými přípravky ovlivňujícími jaterní funkce
• nedostatek glukóza-6-fosfátdehydrogenázy
• hemolytická anemie
• dehydratace, hypovolemie
• chronická podvýživa, anorexie, bulimie nebo kachexie (nízké zásoby jaterního glutathionu)
• pacienti, kteří konzumují mnoho látek, které indukují jaterní enzymy (alkohol, barbituráty,
antikonvulziva); v těchto případech může kumulace toxických metabolitů paracetamolu
exacerbovat nebo způsobit jaterní léze (viz bod 4.5).
Porucha funkce ledvin
Paracetamol lze použít u pacientů s chronickým onemocněním ledvin bez úpravy dávkování. Riziko
toxicity paracetamolu u pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce ledvin je minimální.
U pacientů, u nichž se rozvine závažná porucha funkce ledvin, se má léčba ukončit (viz bod 4.3).
Nicméně v případě ibuprofenu je třeba opatrnosti při zahájení léčby u pacientů s dehydratací. Dva hlavní
metabolity ibuprofenu jsou vylučovány výhradně močí a v případě poruchy funkce ledvin může
docházet k jejich hromadění. Význam této skutečnosti není znám. U NSAID byly hlášeny případy
nefrotoxicity v různých formách: intersticiální nefritida, nefritický syndrom a selhání ledvin. Porucha
funkce ledvin v důsledku užívání ibuprofenu je obvykle reverzibilní. U pacientů s poruchou funkce
ledvin, srdce nebo závažnou poruchou funkce jater, u pacientů užívajících diuretika, ACE inhibitory
a u starších pacientů je nutná opatrnost, protože užití nesteroidních protizánětlivých léků může vést ke
zhoršení funkce ledvin. Dávka má být co nejnižší a u těchto pacientů je třeba monitorovat renální funkce.
Současné použití ACE inhibitorů nebo antagonistů receptoru pro angiotenzin, protizánětlivých léků
a thiazidových diuretik
Současné použití léků inhibujících ACE (ACE inhibitorů nebo antagonistů receptoru pro angiotenzin),
protizánětlivých léků (NSAID nebo inhibitorů COX-2) a thiazidových diuretik zvyšuje riziko renálního
poškození. To se týká i použití fixní kombinace látek obsahující více než jednu skupinu léčiv. Při
současném použití těchto přípravků je třeba monitorovat hladinu sérového kreatininu, zejména při
použití v kombinaci. Kombinace léků z těchto tří skupin musí být používána s opatrností zvláště
u starších pacientů nebo pacientů s již existující poruchou funkce ledvin.
Hematologické účinky
Vzácně byly hlášeny případy krevní dyskrazie. Pacienti dlouhodobě léčení ibuprofenem mají být
pravidelně hematologicky monitorováni.
Koagulační defekty
Stejně jako jiná NSAID může ibuprofen inhibovat agregaci krevních destiček. Bylo prokázáno, že
ibuprofen prodlužuje dobu krvácivosti (ale v běžném rozmezí) u zdravých jedinců. Přípravky obsahující
ibuprofen je třeba používat s opatrností u pacientů s vrozenou poruchou koagulace a na antikoagulační
léčbě, protože u pacientů s hemostatickými poruchami může být vliv na prodloužení krvácivosti
zesílený.
Gastrointestinální krvácení, vředy a perforace
Gastrointestinální (GI) krvácení, ulcerace nebo perforace, které mohou být fatální, byly hlášeny u všech
NSAID kdykoliv během léčby, s varovnými příznaky nebo bez nich, i bez předchozí anamnézy
závažných GI příhod.
Riziko krvácení do gastrointestinálního traktu, ulcerace nebo perforace stoupá se zvyšujícími se
dávkami NSAID, u pacientů s vředem v anamnéze, zejména pokud byl komplikován krvácením nebo
perforací (viz bod 4.3).
Tito pacienti mají zahájit léčbu nejnižší možnou dávkou.
U těchto pacientů a také u pacientů současně vyžadujících nízkou dávku kyseliny acetylsalicylové nebo
jiných léčivých přípravků, které pravděpodobně zvyšují gastrointestinální riziko (viz bod 4.5), má být
zváženo současné podávání protektivních látek (např. misoprostol nebo inhibitory protonové pumpy)
(viz níže a bod 4.5).
Pacienti s anamnézou GI toxicity, musí zejména v počátečních stádiích léčby hlásit jakékoli neobvyklé
příznaky v oblasti zažívacího traktu (zejména krvácení do gastrointestinálního traktu).
U pacientů, kteří současně užívají léčivé přípravky, které mohou zvýšit riziko vředů nebo krvácení, jako
jsou perorální kortikosteroidy, antikoagulancia jako je warfarin, selektivní inhibitory zpětného
vychytávání serotoninu nebo antiagregancia, jako je kyselina acetylsalicylová, je třeba postupovat
opatrně (viz bod 4.5).
Pokud se u pacientů užívajících ibuprofen objeví gastrointestinální krvácení nebo vředy, musí být léčba
ukončena.
NSAID se mají používat s opatrností u pacientů s anamnézou gastrointestinálního onemocnění
(ulcerózní kolitida, Crohnova choroba), protože tyto stavy mohou být exacerbovány (viz bod 4.8).
Vzhledem k ibuprofenové složce má být Combogesic podáván s opatrností pacientům s porfyrií
a planými neštovicemi.
Trombotické kardiovaskulární příhody
Klinické studie ukazují na to, že podávání ibuprofenu, obzvláště ve vysokých dávkách (2400 mg/den),
může souviset s mírným zvýšením rizika arteriálních trombotických příhod (např. infarktu myokardu
nebo cévní mozkové příhody). Epidemiologické studie neukazují na zvýšené riziko arteriálních
trombotických příhod při podávání nízkých dávek ibuprofenu (např. ≤ 1200 mg/den).
Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí, kongestivním srdečním selháním (NYHA II-III), prokázanou
ischemickou chorobou srdeční, onemocněním periferních tepen a/nebo cerebrovaskulárním
onemocněním smí být léčeni ibuprofenem pouze po důkladném zvážení a je třeba se vyhnout podávání
vysokých dávek (2400 mg/den).
Obdobně je třeba zvážit zahájení dlouhodobé léčby u pacientů s rizikovými faktory pro kardiovaskulární
choroby (např. hypertenze, hyperlipidemie, diabetes mellitus, kouření), zejména pokud je nutné podávat
vysoké dávky ibuprofenu (2400 mg/den).
Hypertenze
NSAID mohou vést ke vzniku nové hypertenze nebo ke zhoršení preexistující hypertenze a u pacientů
užívajících antihypertenziva spolu s NSAID může dojít ke zhoršení odpovědi na antihypertenziva.
Opatrnost se doporučuje při předepisování NSAID u pacientů s hypertenzí. Při zahájení léčby NSAID
a poté v pravidelných intervalech je třeba pečlivě sledovat krevní tlak.
Srdeční selhání
Retence tekutin a edém byly pozorovány u některých pacientů užívajících NSAID. Opatrnosti je proto
zapotřebí u pacientů s retencí tekutin nebo srdečním selháním.
Závažné kožní nežádoucí účinky
V souvislosti s užíváním NSAID byly ojediněle hlášeny závažné kožní reakce, z nichž některé byly
fatální. Tyto reakce zahrnovaly exfoliativní dermatitidu, Stevensův-Johnsonův syndrom a toxickou
epidermální nekrolýzu (viz bod 4.8). Zdá se, že největší riziko těchto reakcí hrozí pacientům na počátku
léčby, protože k nástupu reakce dochází ve většině případů během prvního měsíce léčby. V souvislosti
s přípravky obsahujícími ibuprofen byl hlášen výskyt akutní generalizované exantematózní pustulózy
(AGEP). Ibuprofen musí být vysazen při prvním výskytu symptomů závažných kožních reakcí, jako je
kožní vyrážka, slizniční léze nebo jakákoliv jiná známka hypersenzitivity.
Preexistující astma
Přípravky obsahující ibuprofen se nemají podávat pacientům s astmatem vyvolaným kyselinou
acetylsalicylovou a mají být používány s opatrností u pacientů s preexistujícím astmatem.
Oftalmologické účinky
V souvislosti s užitím NSAID byly pozorovány nežádoucí oftalmologické účinky. Pacienti, u nichž
dojde během léčby přípravkem obsahujícím ibuprofen k poruše vidění, mají podstoupit oftalmologické
vyšetření, zahrnující vyšetření centrální zorného pole.
Aseptická meningitida
Vzácně byl během léčby ibuprofenem pozorován výskyt symptomů aseptické meningitidy, zpravidla,
ale ne výhradně, u pacientů se systémovým lupus erythematodes (SLE) nebo jinými poruchami pojivové
tkáně.
Potenciální interference s laboratorními testy
Při použití současných analytických systémů nezpůsobuje paracetamol interferenci s laboratorními
testy. Nicméně existují určité metody, kde možnost interferencí s laboratorními testy existuje, viz níže:
Testy moči
Paracetamol v terapeutických dávkách může ovlivnit stanovení 5-hydroxyindoloctové kyseliny
(5HIAA), což může způsobit falešně pozitivní výsledky. Falešně pozitivním výsledkům lze předejít
vyloučením užití paracetamolu několik hodin před a během odběru vzorku moči.
Maskování symptomů základního infekčního onemocnění
Combogesic může maskovat symptomy infekčního onemocnění, což může vést k opožděnému zahájení
vhodné léčby a tím ke zhoršení průběhu infekce. Tato skutečnost byla pozorována u bakteriální
komunitní pneumonie a bakteriálních komplikací varicelly. Když se Combogesic podává ke zmírnění
horečky nebo bolesti související s infekčním onemocněním, doporučuje se sledovat průběh infekce.
V prostředí mimo nemocnici se má pacient poradit s lékařem, jestliže symptomy onemocnění přetrvávají
nebo se zhoršují.
Při dlouhodobém používání analgetik se mohou objevit bolesti hlavy, které se nesmí dále léčit zvýšením
dávky léčivého přípravku.
Horečka
Nebyly provedeny žádné klinické studie, které by konkrétně zhodnotily bezpečnost nebo účinnost
použití tohoto kombinovaného přípravku s fixní dávkou ke snížení vysoké horečky. Tento přípravek
není indikován pro použití v léčbě snížení vysoké horečky.
Flukloxacilin
Při současném podávání paracetamolu s flukloxacilinem se doporučuje opatrnost vzhledem ke
zvýšenému riziku metabolické acidózy s vysokou aniontovou mezerou (HAGMA), zejména u pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin, sepsí, podvýživou a jinými zdroji nedostatku glutathionu (např.
chronický alkoholismus), jakož i u pacientů užívajících maximální denní dávky paracetamolu.
Doporučuje se pečlivé sledování, včetně měření 5-oxoprolinu v moči.
Zvláštní upozornění
Aby se předešlo exacerbaci onemocnění nebo adrenální insuficienci u pacientů, kteří byli dlouhodobě
léčeni kortikosteroidy, je třeba v případě, kdy jsou přípravky obsahující ibuprofen přidány do léčebného
programu, dávky kortikoidů postupně snižovat, a nikoliv léčbu náhle přerušit.
Existují určité důkazy, že léky, které inhibují cyklooxygenázu/syntézu prostaglandinů mohou poškodit
fertilitu u žen působením na ovulaci. Tento jev je reverzibilní, odezní po ukončení léčby. (viz bod 4.6)
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje 250 mg/ml roztoku maltitolu. Pacienti se vzácnými dědičnými
problémy s intolerancí fruktózy nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku na dávku, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
Tento léčivý přípravek obsahuje 9,6 mg propylenglykolu v jednom ml, což odpovídá až 16 mg/kg/den.
Tento léčivý přípravek obsahuje 1 mg natrium-benzoátu v jednom ml.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Tento léčivý přípravek je kontraindikován při současném užívání s jinými léčivými přípravky
obsahujícími NSAID, včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2 (COX-2) a dávek kyseliny
acetylsalicylové vyšších než 75 mg denně a s jinými léčivými přípravky obsahujícími paracetamol
(viz bod 4.3).
Byly zaznamenány následující interakce paracetamolu s jinými léčivými přípravky:
• antikoagulancia (warfarin) - v případě užívání paracetamolu a antikoagulancií delší dobu
může být nutné snížit dávkování. V tomto případě se doporučuje pravidelná kontrola INR.
• absorpce paracetamolu je zvýšena látkami, které urychlují vyprazdňování žaludku,
např. metoklopramid nebo domperidon
• absorpce paracetamolu je snížena látkami, které zpomalují vyprazdňování žaludku,
např. propanthelinum, antidepresiva s anticholinergními vlastnostmi a narkotická
analgetika
• paracetamol může zvýšit plazmatickou koncentraci chloramfenikolu
• riziko toxicity paracetamolu může být zvýšeno u pacientů užívajících jiné potenciálně
hepatotoxické léky nebo léky, které indukují jaterní mikrozomální enzymy, jako je alkohol
a antikonvulziva (barbituráty, karbamazepin, fenytoin, primidon)
• při podávání s probenecidem může být ovlivněno vylučování paracetamolu a změněny
plazmatické koncentrace. V případě současné léčby probenecidem je třeba zvážit snížení
dávky paracetamolu.
• působení cholestyraminu může zpomalit absorpci paracetamolu, a proto nemá být podáván
během 1 hodiny od podání paracetamolu
• u pacientů užívajících isoniazid samostatně nebo s jinými léky na tuberkulózu, jako je
rifampicin, byla hlášena závažná hepatotoxicita při terapeutických dávkách nebo při
mírném předávkování paracetamolem
• byla hlášena závažná hepatotoxicita po užití paracetamolu u pacienta užívajícího zidovudin
a kotrimoxazol. Současné podávání paracetamolu a zidovudinu může vyvolat neutropenii
a hepatotoxicitu. U pacientů léčených zidovudinem je třeba se vyvarovat častého užívání
paracetamolu.
• vzhledem k možné indukci jaterního metabolismu může paracetamol vyvolat snížení
biologické dostupnosti lamotriginu s možným snížením terapeutického účinku
• při současném podávání paracetamolu s flukloxacilinem je třeba dbát zvýšené opatrnosti,
protože současné používání bylo spojeno s metabolickou acidózou s vysokou aniontovou
mezerou, zejména u pacientů s rizikovými faktory (viz bod 4.4)
Byly zaznamenány následující interakce ibuprofenu s jinými léčivými přípravky:
• protidestičkové látky a selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) -
zvýšené riziko gastrointestinálního krvácení (viz bod 4.4)
• antikoagulancia, včetně warfarinu - ibuprofen interferuje se stabilitou INR a může zvýšit
riziko závažného krvácení až fatální hemoragie, a to zejména z gastrointestinálního traktu.
U pacientů užívajících warfarin má být ibuprofen používán pouze v nezbytných případech
a pacienti musí být pečlivě sledováni.
• ibuprofen může snižovat renální clearance a zvyšovat plazmatickou koncentraci lithia
• nesteroidní protizánětlivé léky mohou snižovat účinek diuretik a antihypertenziv. Diuretika
mohou také zvyšovat riziko nefrotoxicity NSAID. U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin
(např. dehydratovaní pacienti nebo starší pacienti se zhoršenou funkcí ledvin) může
současné užívání ACE inhibitoru, blokátoru beta-receptorů nebo antagonisty
angiotenzinu-II s inhibitorem cyklooxygenázy vést k dalšímu zhoršení funkce ledvin,
včetně možného akutního selhání ledvin, které je obvykle reverzibilní. Proto se taková
kombinace má používat pouze s opatrností, zejména u starších pacientů. Pacienti musí být
poučeni, aby udržovali dostatečný příjem tekutin, a při zahájení kombinované léčby je třeba
zvážit pravidelné sledování funkce ledvin. Současné podávání ibuprofenu a kalium šetřících
diuretik může vést k hyperkalemii.
• ibuprofen snižuje clearance methotrexátu
• ibuprofen může zvýšit plazmatické hladiny srdečních glykosidů
• ibuprofen může zvýšit riziko krvácení do gastrointestinálního traktu, zejména pokud
spolupůsobí kortikosteroidy
• při současném podávání některých nesteroidních protizánětlivých léků se zvyšuje riziko
nefrotoxického účinku cyklosporinu. Stejně tak nelze tento účinek vyloučit u kombinací
cyklosporinu s ibuprofenem.
• NSAID mohou zvyšovat účinky derivátů sulfonylurey. U pacientů se současným
podáváním derivátů sulfonylurey a ibuprofenu byly hlášeny vzácné případy hypoglykemie.
Při současném užívání ibuprofenu a derivátů sulfonylurey se jako preventivní opatření
doporučuje sledování hladiny glukózy v krvi.
• NSAID mohou snižovat eliminaci aminoglykosidů
• současné užívání ibuprofenu s fenytoinem může zvýšit sérovou hladinu fenytoinu
• při současném podávání takrolimu s ibuprofenem se zvyšuje riziko nefrotoxicity
• zvýšené riziko hematologické toxicity při podávání NSAID se zidovudinem. Existují
důkazy naznačující vyšší riziko hemartrózy a hematomu u HIV pozitivních hemofilických
pacientů, kteří současně užívají zidovudin s ibuprofenem.
• léčivé přípravky obsahující probenecid nebo sulfinpyrazon mohou zpomalit vylučování
ibuprofenu
• experimentální údaje z testů na zvířatech naznačují, že NSAID mohou zvyšovat riziko
epileptických záchvatů spojených s chinolonovými antibiotiky. U pacientů současně
užívajících NSAID a chinolony může být zvýšené riziko vzniku epileptických záchvatů.
• současné užívání ibuprofenu a inhibitorů CYP2C9 může zvýšit expozici ibuprofenu
(substrátu CYP2C9). V jedné studii s vorikonazolem a flukonazolem (inhibitory CYP2C9)
byla prokázána o 80–100 % vyšší expozice S(+) ibuprofenu. Při současném podávání
silných inhibitorů CYP2C9 je třeba zvážit snížení dávky ibuprofenu, zejména pokud jsou
vysoké dávky ibuprofenu podávány společně s vorikonazolem nebo flukonazolem.
• Ginkgo biloba může zvýšit riziko krvácení při užívání NSAID
• pokud jsou NSAID užívána během 8–12 dnů po podání mifepristonu, mohou snížit účinek
mifepristonu
• současné užívání s ritonavirem může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací NSAID
• alkohol, bisfosfonáty a oxpentifilin (pentoxifylin) mohou zesílit nežádoucí účinky na trávicí
trakt a riziko krvácení a ulcerací
Kyselina acetylsalicylová
Současné podávání ibuprofenu a kyseliny acetylsalicylové se obecně nedoporučuje vzhledem
k možnosti zvýšeného výskytu nežádoucích účinků.
Experimentální údaje ukazují na to, že ibuprofen při současném podávání s nízkou dávkou kyseliny
acetylsalicylové může kompetitivně inhibovat její vliv na agregaci krevních destiček. Ačkoliv panuje
určitá nejistota týkající se extrapolace těchto údajů na klinickou situaci, nelze vyloučit možnost, že
pravidelné a dlouhodobé užívání ibuprofenu může snížit kardioprotektivní účinek nízké dávky kyseliny
acetylsalicylové. Při občasném užití ibuprofenu není klinicky významný vliv pravděpodobný
(viz bod 5.1).
Účinky na laboratorní testy
Paracetamol může interferovat s laboratorními testy na kyselinu močovou v séru, které využívají
kyselinu fosfowolframovou a také může mít vliv na testy určující hladinu cukru v krvi pomocí glukóza-
oxidázy-peroxidázy.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
S použitím tohoto přípravku u lidí během těhotenství nejsou žádné zkušenosti.
Ibuprofen
Inhibice syntézy prostaglandinů může nepříznivě ovlivnit těhotenství a/nebo embryonální/fetální vývoj.
Údaje z epidemiologických studií naznačují zvýšené riziko potratu, kardiálních malformací
a gastroschízy po užívání inhibitorů syntézy prostaglandinů na počátku těhotenství. Absolutní riziko
kardiovaskulárních malformací se zvýšilo z méně než 1 % na přibližně 1,5 %. Předpokládá se, že riziko
se zvyšuje s dávkou a délkou léčby. U zvířat bylo prokázáno, že podání inhibitoru syntézy
prostaglandinů vede ke zvýšení preimplantačních a postimplantačních ztrát a embryofetální letalitě.
U zvířat, kterým byl v průběhu období organogeneze podáván inhibitor syntézy prostaglandinů, byla
navíc hlášena zvýšená incidence různých malformací, včetně kardiovaskulárních.
Od 20. týdne těhotenství může užívání ibuprofenu způsobit oligohydramnion v důsledku poruchy funkce
ledvin u plodu. K tomu může dojít krátce po zahájení léčby a po jejím ukončení tento stav obvykle
odezní. Kromě toho byly po léčbě ve druhém trimestru hlášeny případy konstrikce ductus arteriosus,
z nichž většina po ukončení léčby odezněla. Z těchto důvodů nemá být během prvního a druhého
trimestru těhotenství ibuprofen podáván, pokud to není absolutně nutné. Pokud ibuprofen užívá žena
v době, kdy se snaží otěhotnět, nebo během prvního a druhého trimestru těhotenství, má užívat co
nejnižší dávku po co nejkratší dobu. Při podávání ibuprofenu po dobu několika dnů od 20. gestačního
týdne je třeba zvážit předporodní monitorování z důvodu možného výskytu oligohydramnia a konstrikce
ductus arteriosus. V případě nálezu oligohydramnia nebo konstrikce ductus arteriosus má být podávání
ibuprofenu ukončeno.
Během třetího trimestru těhotenství mohou všechny inhibitory syntézy prostaglandinu vystavit plod:
• kardiopulmonální toxicitě (předčasná konstrikce/uzávěr ductus arteriosus a pulmonální
hypertenze)
• renální dysfunkci (viz výše)
matku a novorozence na konci těhotenství:
• možnému prodloužení doby krvácivosti, antiagregačnímu účinku, který se může objevit
i při velmi nízkých dávkách
• inhibici děložních kontrakcí vedoucí k opožděnému nebo prodlouženému porodu
Proto je ibuprofen během třetího trimestru těhotenství kontraindikován (viz body 4.3 a 5.3).
Paracetamol
Velké množství dat u těhotných žen užívajících paracetamol neukazuje na malformační, ani na
feto/neonatální toxicitu. Výsledky epidemiologických studií neurologického vývoje u dětí, které byly in
utero vystaveny paracetamolu, nejsou průkazné. Pokud je to z klinického hlediska zapotřebí, může být
paracetamol v průběhu těhotenství užíván, má být ovšem užíván v co nejnižší účinné dávce, po co
nejkratší možnou dobu a s co nejnižší možnou frekvencí.
Kojení
Paracetamol se vylučuje do mateřského mléka, avšak v množstvích, která nejsou z klinického hlediska
významná a dle dostupných literárních dat není kojení kontraindikováno.
Ibuprofen a jeho metabolity prostupují ve velmi malých množstvích do mateřského mléka. Nejsou
známy žádné škodlivé účinky na kojence.
S ohledem na výše uvedené důkazy není nutné během krátkodobé léčby tímto přípravkem
v doporučených dávkách přerušit kojení.
Fertilita
Užívání přípravku může poškodit ženskou fertilitu a nedoporučuje se ženám, které se snaží otěhotnět.
U žen, které mají problémy s otěhotněním nebo jsou vyšetřovány z důvodu neplodnosti, se má zvážit
ukončení užívání přípravku.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Po užití NSAID se mohou vyskytnout nežádoucí účinky, jako jsou závratě, ospalost, únava a poruchy
zraku. Jestliže se tyto účinky u pacientů objeví, nemají řídit ani obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
V klinických studiích s potahovanými tabletami s paracetamolem 500 mg/ibuprofenem 150 mg
u dospělých a perorální suspenzí (Combogesic) s paracetamolem 32 mg/ml a ibuprofenem 9,6 mg/ml
u dětí nebyly zjištěny žádné další nežádoucí účinky než ty, které byly hlášeny v souvislosti s užitím
paracetamolu a ibuprofenu samostatně mimo kombinaci.
Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle četnosti výskytu za použití následující konvence:
1. Velmi časté ( 1/10);
2. Časté ( 1/100 až < 1/10)
3. Méně časté ( 1/1000 až < 1/100)
4. Vzácné ( 1/10000 až < 1/1000)
5. Velmi vzácné (< 1/10000)
6. Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Infekce a infestace Velmi vzácné: Exacerbace zánětů souvisejících s infekcí (např. rozvoj
nekrotizující fasciitidy)
Poruchy krve
a lymfatického systému
Méně časté: Pokles hemoglobinu a hematokritu, epizody krvácení
(např. epistaxe, menoragie)
Velmi vzácné: Poruchy krvetvorby (agranulocytóza, anemie, aplastická
anemie, hemolytická anemie, leukopenie, neutropenie, pancytopenie
a trombocytopenie s purpurou nebo bez purpury)
Poruchy imunitního
systému
Méně časté: Sérová nemoc, syndrom lupus erythematodes,
Henochova-Schönleinova vaskulitida
Velmi vzácné: Hypersenzitivní reakce včetně kožní vyrážky a zkřížené
senzitivity na sympatomimetika
Poruchy metabolismu
a výživy
Méně časté: Gynekomastie, hypoglykemické reakce
Velmi vzácné: Hypokalemie, metabolická acidózaPoruchy nervového
systému
Časté: Závrať, bolest hlavy, nervozita
Méně časté: Deprese, insomnie, zmatenost, emoční labilita, somnolence,
aseptická meningitida s horečkou a kómatem
Vzácné: Parestezie, halucinace, neobvyklé sny
Velmi vzácné: Paradoxní stimulace, optická neuritida, zhoršení
psychomotoriky, extrapyramidové účinky, tremor a křeče
Poruchy oka Méně časté: AmblyopiePoruchy ucha
a labyrintu
Časté: Tinitus
Velmi vzácné: Vertigo
Srdeční poruchy Časté: Edémy, retence tekutin
Velmi vzácné: Palpitace, tachykardie, arytmie a další srdeční dysrytmie,
hypertenze, srdeční selhání
Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy
Méně časté: Zhuštěná sekrece respiračního traktu. U dětí podstupujících
tonzilektomii byl hlášen stridor. Hypoxemie
Velmi vzácné: Astma, exacerbace astmatu, bronchospazmus a dyspnoe
Gastrointestinální
poruchy
Časté: Bolest břicha, průjem, dyspepsie, nauzea, žaludeční nevolnost
a zvracení, plynatost, zácpa, okultní krvácení, které může ve
výjimečných případech způsobit anemii
Méně časté: Peptický/gastrointestinální vřed, perforace nebo
gastrointestinální krvácení, se symptomy melény3, ulcerózní stomatitida
a exacerbace kolitidy a Crohnovy choroby, gastritida, pankreatitida
a peptická vředová choroba
Velmi vzácné: Ezofagitida, tvorba střevních membránovitých striktur
Poruchy jater
a žlučových cest
Velmi vzácné: Poškození jater, zejména při dlouhodobé léčbě, jaterní
selhání, abnormální funkce jater, hepatitida a žloutenkaPoruchy kůže
a podkožní tkáně
Časté: Vyrážka (včetně makulopapulózního typu), pruritus
Méně časté: Angioedém
Vzácné: Urtikárie
Velmi vzácné: Alopecie, hyperhidróza, purpura a fotosenzitivita,
exfoliativní dermatitida, bulózní reakce včetně erythema multiforme,
Stevensova-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy.
Může dojít k závažným infekčním komplikacím s postižením kůže
a měkkých tkání během infekce varicelly.
Není známo: Poléková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky
(DRESS syndrom), akutní generalizovaná exantematózní pustulóza
(AGEP)
Poruchy ledvin
a močových cest
Méně časté: retence moči
Vzácné: Poškození tkáně ledvin (papilární nekróza)Velmi vzácné: Sterilní pyurie (zakalená moč), nefrotoxicita v různých
formách, včetně intersticiální nefritidy, nefrotického syndromu
a akutního a chronického selhání ledvinZvýšené riziko karcinomu ledvin, zvýšené riziko terminálního
onemocnění ledvin u pacientů užívajících více než 1000 mg denně
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Méně časté: Pyrexie
Velmi vzácné: Únava a malátnost
Vyšetření Časté: Zvýšená hladina alaninaminotransferázy,
gamaglutamyltransferázy a abnormální jaterní funkční testy v souvislosti
s užitím paracetamolu
Zvýšená hladina kreatininu a zvýšení urey v krvi
Méně časté: Zvýšení aspartátaminotransferázy, zvýšení alkalické
fosfatázy v krvi, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi, snížení hladiny
hemoglobinu a zvýšení počtu krevních destiček
Vzácné: Zvýšení koncentrace kyseliny močové v krvi
Poranění, otravy
a procedurální
komplikace
Méně časté: Pooperační krvácení po tonzilektomii
1. Po masivním předávkování paracetamolem byla hlášena metabolická acidóza.
2. Rozmazané a/nebo zhoršené vidění, skotomy a/nebo změny barevného vidění, obvykle reverzibilní
po ukončení léčby
3. Peptický/gastrointestinální vřed, perforace nebo gastrointestinální krvácení s příznaky melény nebo
hematemezy jsou někdy fatální, zejména u starších osob
4. Při předávkování může paracetamol způsobit akutní jaterní selhání, jaterní selhání, jaterní nekrózu
a poškození jater.
5. Poškození ledvinové tkáně (papilární nekróza), zejména při dlouhodobé léčbě
6. Nežádoucí účinky na ledviny jsou nejčastěji pozorovány po předávkování, po chronickém zneužívání
(často s více analgetiky) nebo ve spojení s hepatotoxicitou související s paracetamolem.
Klinické studie poukazují na to, že podávání ibuprofenu, obzvláště ve vysokých dávkách (2400 mg/den
u dospělých), může souviset s mírným zvýšením rizika arteriálních trombotických příhod (např. infarktu
myokardu nebo cévní mozkové příhody) (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Symptomy
Paracetamol
Po předávkování paracetamolem může dojít k poškození nebo dokonce selhání jater, zejména u malých
dětí, v případě jaterní nebo renální insuficience, chronické podvýživy nebo použití enzymatických
induktorů. Příznaky předávkování paracetamolem během prvních 24 hodin jsou bledost, nauzea,
zvracení, anorexie a bolest břicha. Poškození jater se může projevit 12 až 48 hodin po užití. Může dojít
k abnormalitám metabolismu glukózy a metabolické acidóze. Při těžké otravě paracetamolem může
nastat selhání jater, encefalopatie, kóma až smrt. K akutnímu renálnímu selhání s akutní tubulární
nekrózou může dojít i bez přítomnosti závažného poškození jater. Byly hlášeny poruchy srdečního
rytmu. K poškození jater v důsledku nadměrného množství toxického metabolitu může dojít
u dospělých, kteří užili 10 g paracetamolu nebo více, nebo u dětí, které užily 150 mg/kg paracetamolu.
Bylo také pozorováno zvýšení aminotransferáz (ALT, AST), laktátdehydrogenázy a bilirubinu
s prodloužením protrombinového času (12 až 48 hodin po požití).
Práh jaterní toxicity může být snížen při přítomnosti jednoho z výše uvedených rizikových faktorů.
Ibuprofen
Mezi příznaky patří nauzea, bolest břicha a zvracení, závrať, křeče a ve vzácných případech ztráta
vědomí. Mohou nastat klinické příznaky předávkování ibuprofenem, jako ochromení centrálního
nervového a respiračního systému. V případě závažné otravy může dojít k rozvoji metabolické acidózy.
Léčba
Paracetamol
V důsledku možného poškození jater je okamžité zahájení léčby při předávkování nezbytné, a to i bez
zjevných příznaků, které se mohou objevit po několika hodinách či opožděně po několika dnech.
Okamžité lékařské vyšetření se doporučuje u pacientů, kteří užili ≥ 7,5 g paracetamolu v posledních
hodinách.
Urgentní postup:
• Okamžitá hospitalizace
• Odběr krve ke stanovení počáteční plazmatické koncentrace paracetamolu
• Je třeba zvážit výplach žaludku
• Podání aktivního uhlí, pokud možno do jedné hodiny po požití
• Podání antidota acetylcysteinu (intravenózně), které je třeba zavést co nejdříve, pokud
možno do 8 hodin po požití. Acetylcystein je nejúčinnější, pokud je podán během prvních
hodin po předávkování a účinek se postupně snižuje mezi 8. a 16. hodinou. Dříve se mělo
za to, že zahájení léčby po více než 15 hodinách od předávkování není přínosné a mohlo by
případně zhoršit riziko jaterní encefalopatie. Nyní se však ukázalo, že pozdní podání je
bezpečné, a studie pacientů léčených až 36 hodin po požití naznačují, že příznivých
výsledků lze dosáhnout i po 15 hodinách. Kromě toho se ukázalo, že podávání
intravenózního acetylcysteinu pacientům, u kterých se již rozvinulo fulminantní jaterní
selhání, snižuje morbiditu a mortalitu.
Počáteční dávka 150 mg/kg acetylcysteinu ve 200 ml 5% glukózy se podává intravenózně
během 15 minut, následuje i.v. infuze 50 mg/kg v 500 ml 5% glukózy během 4 hodin a poté
100 mg/kg v 1 litru 5% glukózy během 16 hodin. Intravenózně podaný objem musí být
u dětí upraven.
Ibuprofen
V případě akutního předávkování ibuprofenem je třeba vyvolat zvracení nebo provést výplach žaludku;
pokud však uplynula více než hodina po předávkování, malé množství látky v těle pravděpodobně
zůstane. Vzhledem k tomu, že je látka acidní a vylučuje se močí, je teoreticky prospěšné podat alkalické
substance a podpořit diurézu. Kromě podpůrných opatření může perorální podání aktivního uhlí snížit
absorpci a reabsorpci tablet ibuprofenu.
Závažné příznaky se nemusí projevit dříve než za 4 nebo 5 dnů po předávkování a pacienti mají být po
delší dobu pečlivě sledováni.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
ATC kód: N02BEFarmakoterapeutická skupina: Jiná analgetika a antipyretika; paracetamol, kombinace kromě
psycholeptik.
Mechanismus účinku
Přestože nelze jasně definovat přesné místo a mechanismus analgetického účinku paracetamolu,
pravděpodobně vyvolává analgezii zvýšením prahu bolesti. Potenciální mechanismus může zahrnovat
inhibici oxidu dusnatého zprostředkovanou různými receptory neurotransmiterů, včetně N-methyl-D-
aspartátu a substance P.
Ibuprofen je derivát kyseliny propionové s analgetickým, protizánětlivým a antipyretickým účinkem.
Stejně jako u ostatních NSAID jsou terapeutické účinky této látky dány inhibicí cyklooxygenázy,
s následným snížením syntézy prostaglandinů.
Experimentální údaje poukazují na to, že ibuprofen při současném podávání s nízkou dávkou kyseliny
acetylsalicylové může kompetitivně inhibovat její vliv na agregaci krevních destiček. Některé
farmakodynamické studie ukazují, že pokud byla užita jednorázová dávka 400 mg ibuprofenu během
h před nebo do 30 min po podání kyseliny acetylsalicylové s rychlým uvolňováním (81 mg), došlo ke
sníženému účinku kyseliny acetylsalicylové na tvorbu tromboxanu nebo agregaci destiček. Ačkoliv
panuje určitá nejistota týkající se extrapolace těchto údajů na klinickou situaci, nelze vyloučit možnost,
že pravidelné a dlouhodobé užívání ibuprofenu může snížit kardioprotektivní účinek nízké dávky
kyseliny acetylsalicylové. Při občasném užití ibuprofenu není klinicky významný vliv pravděpodobný
(viz bod 4.5).
Klinické studie
U zdravých dospělých byla provedena otevřená zkřížená studie s jednou dávkou, jejímž cílem bylo
porovnat farmakokinetiku přípravku Combogesic s příbuzným přípravkem určeným pro dospělé,
paracetamol/ibuprofen 500 mg/150 mg potahované tablety. Tato studie zjistila, že:
• Celková expozice paracetamolu a ibuprofenu (plocha pod křivkou; AUC) byla stejná
u přípravku Combogesic a přípravku Paracetamol/Ibuprofen 500 mg/150 mg potahované
tablety.
• Maximální plazmatická koncentrace byla mírně vyšší u přípravku Combogesic, zatímco
doba do dosažení maximální plazmatické koncentrace byla stejná.
• Potraviny snižovaly maximální plazmatickou koncentraci a zpožďovaly dobu dosažení
maximální plazmatické koncentrace, zejména u paracetamolu.
Byly provedeny randomizované, dvojitě zaslepené studie s lékovou formou kombinovaného přípravku
pro dospělé, s využitím modelu akutní zubní bolesti po operaci. Studie ukázaly, že:
• V průběhu 48 hodin měla kombinace paracetamol/ibuprofen 500 mg/150 mg potahované
tablety rychlejší nástup účinku než kterákoliv z jeho dvou léčivých látek a poskytovala lepší
analgezii než stejná denní dávka paracetamolu (p=0,007 v klidu, p=0,006 při aktivitě) a
ibuprofenu (p=0,003 v klidu, p=0,007 při aktivitě).
• Všechny tři hodnocené dávky (půl tablety nebo jedna tableta nebo dvě tablety) byly účinné
ve srovnání s placebem (p=0,004-0,002) a nejvyšší dávka (dvě tablety) měla největší míru
odpovědi (50 %), nejnižší maximální skóre bolesti podle VAS, nejdelší dobu do podání
záchranné medikace a nejnižší % pacientů vyžadujících záchrannou medikaci. Všechny tyto
ukazatele se významně lišily od placeba (p<0,05).
Randomizovaná, jednoslepá, paralelní skupinová studie porovnávala farmakokinetické profily, odezvu
na dávku, analgetickou účinnost a bezpečnost vysoké a nízké dávky tohoto přípravku, Combogesic
(paracetamol 32 mg/ml a ibuprofen 9,6 mg/ml perorální suspenze) u 251 dětí podstupujících
tonzilektomii s adenoidektomií nebo bez ní (vysoká dávka: 15 mg/kg paracetamolu + 4,5 mg/kg
ibuprofenu, nízká dávka: 12 mg/kg paracetamolu + 3,6 mg/kg ibuprofenu). V den operace byla
pacientům 30 minut před operací podána nasycovací dávka (odpovídající dvojnásobku udržovací
dávky). Po operaci byla studijní medikace podávána každých 4-6 hodin až do 4 dávek během 24 hodin.
Tato studie zjistila, že:
• Podání vyšší dávky vedlo k dávkově úměrnému zvýšení expozice paracetamolu
a ibuprofenu ve srovnání s nižší dávkou, přičemž průměrná Cmax paracetamolu byla
22,7 μg/ml a průměrná Cmax ibuprofenu 29,2 μg/ml ve skupině s vysokou dávkou. Průměrná
AUC0-6h ve skupině s vysokou dávkou byla 69,0 μg.h/ml pro paracetamol a 79,4 μg.h/ml
pro ibuprofen. Vrcholové plazmatické koncentrace byly dosaženy ve stejnou dobu v obou
skupinách (přibližně 1,4 hodiny pro obě složky).
• Méně pacientů léčených vysokou dávkou přípravku Combogesic vyžadovalo v den operace
doplňkovou léčbu bolesti než pacientů léčených nízkou dávkou přípravku Combogesic
(31,4 % vs. 47,7 %, p=0,019).
• Oba dávkovací režimy poskytovaly první den po operaci rovnocennou analgezii.
• Bezpečnost přípravku Combogesic byla hodnocena do 10 dnů po operaci a bylo zjištěno, že
je v obou léčebných skupinách rovnocenná.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Paracetamol i ibuprofen se snadno vstřebávají z gastrointestinálního traktu a maximální plazmatické
koncentrace se dosahuje přibližně za 10 až 60 minut po p.o. podání.
Ve studii s dětmi podstupujícími tonzilektomii vedlo perorální podání přípravku Combogesic před
operací k dosažení maximálních plazmatických koncentrací paracetamolu a ibuprofenu přibližně po
80 minutách.
Rychlost a vstřebávání jak paracetamolu tak ibuprofenu z kombinovaného přípravku je mírně zpožděna
při podání po jídle.
Distribuce
Stejně jako u každého přípravku, který obsahuje paracetamol, je i tento distribuován do většiny tělesných
tkání.
Ibuprofen se silně váže (90–99 %) na plazmatické proteiny.
Biotransformace
Paracetamol je extenzivně metabolizován v játrech a vylučován močí, převážně ve formě inaktivního
glukuronidu a sulfátových konjugátů. Méně než 5 % paracetamolu se vyloučí v nezměněné formě.
Metabolity paracetamolu obsahují minoritní hydroxylovaný intermediát, který má hepatotoxickou
aktivitu. Tento aktivní intermediát se detoxikuje konjugací s glutathionem, může se však kumulovat při
předávkování paracetamolem, a pokud se neléčí, má potenciál způsobit vážné až nezvratné poškození
jater.
Ve srovnání s dospělými se paracetamol u předčasně narozených dětí, novorozenců a malých dětí
metabolizuje rozdílně, převážně ve formě sulfátových konjugátů.
Ibuprofen je extenzivně metabolizován na inaktivní složky v játrech, především glukuronidací.
Metabolické cesty paracetamolu a ibuprofenu jsou odlišné a nemělo by docházet k lékovým interakcím,
ve kterých by metabolismus jednoho ovlivňoval metabolismus druhého. Při formální studii s použitím
lidských jaterních enzymů nebyly zjištěny žádné potenciální lékové interakce na metabolických cestách.
V jiné studii byl u zdravých dobrovolníků hodnocen účinek ibuprofenu na oxidativní metabolismus
paracetamolu ve stavu nalačno. Výsledky studie ukázaly, že ibuprofen nemění množství paracetamolu
cestou oxidativního metabolismu, při podání paracetamolu samotného bylo množství paracetamolu
a jeho metabolitů (glutathion-, merkapturát-, cysteine, glukuronid- a sulfátů paracetamolu) podobné
jako při současném podávání ibuprofenu (ve fixní kombinaci přípravku Maxigesic®). Tato studie
objasnila, že podávání paracetamolu spolu s ibuprofenem nevyvolává žádná další jaterní rizika
z hepatotoxického metabolitu paracetamolu (NAPQI).
Eliminace
Biologický poločas paracetamolu se pohybuje mezi 1–3 hodinami.
Oba inaktivní metabolity a malé množství nezměněného ibuprofenu jsou rychle a zcela vylučovány
ledvinami, 95% podané dávky je vyloučeno močí během čtyř hodin po požití.
Biologický poločas ibuprofenu je asi 2 hodiny.
Farmakokinetický vztah
Specifické studie, které zkoumaly možné účinky paracetamolu na plasmatickou clearance ibuprofenu
a naopak, neprokázaly žádné lékové interakce.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Ibuprofen
Subchronická a chronická toxicita ibuprofenu byla při pokusech na zvířatech pozorována hlavně jako
léze a ulcerace v gastrointestinálním traktu. Studie in vitro a in vivo neposkytly žádné klinicky relevantní
důkazy o mutagenním potenciálu ibuprofenu. Ve studiích na potkanech a myších nebyl prokázán
karcinogenní účinek ibuprofenu. Ibuprofen vedl jak k inhibici ovulace u králíků, tak i k narušení
implantace u různých živočišných druhů (králík, potkan, myš). Experimentální studie prokázaly, že
ibuprofen prochází placentou. U dávek toxických pro matku byl pozorován zvýšený výskyt malformací
(defekty komorového septa).
Paracetamol
Paracetamol v hepatotoxických dávkách vykazoval u myší a potkanů genotoxický a karcinogenní
potenciál (nádory jater a močového měchýře). Má se však za to, že tato genotoxická a karcinogenní
aktivita je spojena se změnami metabolismu paracetamolu ve vysokých dávkách/koncentracích
a nepředstavuje riziko pro klinické použití.
Konvenční studie, které k vyhodnocení toxicity pro reprodukci a vývoj používají v současnosti uznávané
normy, nejsou k dispozici.
Ve studiích toxicity po jednorázovém a opakovaném podávání u potkanů, při současném podávání
paracetamolu a ibuprofenu v poměru odpovídajícím poměru v Combogesic (tj. v poměru paracetamolu
k ibuprofenu 3,3 ku 1) a při úrovni dávek přibližně stejných, jaké by dostávali pacienti, pokud by
používali Combogesic v maximální doporučené dávce se nezvýšilo riziko gastrointestinální toxicity
nebo renální toxicity.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Monohydrát kyseliny citronové (E330)
Glycerol (E422)
Roztok maltitolu (E965)
Polysorbát 80 (E433)
Natrium-benzoát (E211)
Dihydrát natrium-citrátu (E331)
Sukralóza (E955)
Vivapur MCG 591P (mikrokrystalická celulóza [E460] a sodná sůl karmelózy [E466])
Xanthanová klovatina (E415)
Ochucovací aroma*
Jahodové aroma*
Sladké aroma*
Vanilkové aroma*
Karmín (E120)
Čištěná voda
*Obsahuje propylenglykol (E1520)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
Doba použitelnosti po prvním otevření je 3 měsíce při uchovávání při teplotě do 25 °C.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Combogesic je dostupný v jantarově zbarvených PET lahvičkách se zátkou obsahujících 100 ml nebo
200 ml suspenze s polyethylenovým šroubovacím dětským bezpečnostním uzávěrem.
Polyethylenová/polypropylenová odměrná stříkačka o objemu 5 ml (s dělením po 0,5 ml a značkami po
0,1 ml) se používá pro podávání dávky.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí (viz bod 5.3).
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
MEDOCHEMIE Ltd., 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Kypr
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
07/533/21-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 18. 5. Datum posledního prodloužení registrace:
10. DATUM REVIZE TEXTU
18. 5.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Combogesic 32 mg/ml + 9,6 mg/ml perorální suspenze
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden ml obsahuje 32 mg paracetamolu a 9,6 mg ibuprofenu.
Pomocné látky se známým účinkem
Roztok maltitolu (E965) 250 mg/ml
Propylenglykol (E1520) 9,6 mg/ml
Natrium-benzoát (E211) 1 mg/ml
Sodík 1,23 mg/ml
Glycerol (E422) 150 mg/ml
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Perorální suspenze
Viskózní růžová suspenze bez cizorodých látek s charakteristickou jahodovou příchutí
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Combogesic je indikován ke krátkodobé léčbě mírné až středně těžké akutní bolesti, kterou nelze u dětí
ve věku 2–12 let, s tělesnou hmotností 12 kg a vyšší, zmírnit samotným paracetamolem nebo samotným
ibuprofenem.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Pro perorální podání a pouze ke krátkodobému použití (ne déle než tři dny).
Má být použita co nejnižší účinná dávka po co nejkratší dobu nezbytnou ke zmírnění příznaků (viz
bod 4.4).
Pediatrická populace
Combogesic je určen k použití u dětí ve věku od 2 let do 12 let.
Combogesic není určen k použití u dětí mladších 2 let a u dětí s tělesnou hmotností nižší než 12 kg.
Dávky mají být podávány každých 6 hodin podle potřeby, ne více než 4 dávky za 24 hodin.
U dětí do 10 let je nutné respektovat dávkování na základě tělesné hmotnosti a nikoli věku, který je
přibližný a uvádí se pouze pro informaci.
Tělesná hmotnost Věk (přibližný) Dávka (ml) Maximální denní dávka (ml)
12 – <14kg 2 roky 4,5 14 – <16kg 3 roky 5,5 Tělesná hmotnost Věk (přibližný) Dávka (ml) Maximální denní dávka (ml)
16 – <18kg 4 roky 6 18 – <20kg 5 let 7 20 – <22kg 6 let 7,5 22 – <25kg 7 let 8,5 25 – <28kg 8 let 9,5 28 – <31kg 9 let 10,5 31 – <33kg 10 let 11,5 33–<40 kg* 11–12 let 12,5 * U dětí nad 10 let již není vztah mezi hmotností a věkem homogenní v důsledku pubertálního
vývoje, který má různý dopad na tělesnou hmotnost v závislosti na pohlaví a individuálních
charakteristikách.
Pacienti s poruchou funkce ledvin a jater
Porucha funkce ledvin
Opatrnosti je třeba u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin. Dávkování je třeba
posuzovat individuálně. U těchto pacientů má být dávka co nejnižší a funkce ledvin má být
monitorována (viz bod 4.4). Léčba má být ukončena u pacientů, u kterých se rozvine těžké selhání
ledvin.
Tento přípravek je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.3).
Porucha funkce jater
Opatrnosti je třeba u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater nebo Gilbertovým
syndromem. U pacientů se sníženou funkcí jater je třeba dávku posoudit individuálně a dávku snížit
nebo prodloužit dávkovací interval (viz bod 4.4). Tento přípravek je kontraindikován u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater (viz bod 4.3).
Způsob podání
Perorální podání
Před použitím je třeba lahvičku dobře protřepat. K natažení správného objemu v mililitrech se má použít
kalibrovaná stříkačka (viz bod 6.5).
Návod k použití stříkačky:
1. Před použitím lahvičku protřepejte alespoň po dobu 10 sekund.
2. Zatlačte stříkačku pevně do zátky (otvoru) v hrdle lahvičky.
3. Pro naplnění stříkačky otočte lahvičku dnem vzhůru. Zatímco držíte stříkačku na místě, jemně
stáhněte píst dolů a natáhněte lék ke správné značce na stříkačce.
4. Otočte lahvičku do původní polohy a poté jemným pootočením vyjměte stříkačku ze zátky lahvičky.
5. Vložte konec stříkačky do úst dítěte, obvykle na stranu úst mezi dásně a tvář. Stlačte píst dolů, abyste
pomalu a jemně uvolnili lék.
6. Pokud Vám výše uvedená tabulka doporučuje podat více než 5 ml léku, opakujte kroky 2 až 5, abyste
podali správné množství léku.
7. Po použití pevně nasaďte uzávěr na vrchní část lahvičky. Všechny léky uchovávejte mimo dohled
a dosah dětí.
8. Umyjte stříkačku v teplé vodě a nechte oschnout.
4.3 Kontraindikace
• hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.• u pacientů, kteří měli astma, kopřivku nebo alergickou reakci po užití kyseliny
acetylsalicylové nebo jiných nesteroidních protizánětlivých léků
• u pacientů s aktivním nebo anamnesticky rekurentním peptickým vředem/hemoragií (dvě
nebo více různých epizod prokázané ulcerace nebo krvácení)
• u pacientů s anamnézou gastrointestinálního krvácení nebo perforace ve vztahu k předchozí
terapii NSAID
• u pacientů se závažným srdečním selháním (třídy IV dle NYHA), jaterním nebo ledvinným
selháním (viz bod 4.4)
• u pacientů s cerebrovaskulárním nebo jiným aktivním krvácením
• u pacientů s poruchami krvetvorby, poruchami srážlivosti a se zvýšeným sklonem ke
krvácení
• během třetího trimestru těhotenství (viz bod 4.6)
• u pacientů se závažnou dehydratací (způsobenou zvracením, průjmem nebo nedostatečným
příjmem tekutin)
• při současném užívání s jinými léčivými přípravky obsahujícími NSAID, včetně
selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2 (COX-2) a dávek kyseliny acetylsalicylové nad
75 mg denně (viz bod 4.5).
• při současném užívání s jinými léčivými přípravky obsahujícími paracetamol (viz bod 4.5).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Výskyt nežádoucích účinků lze minimalizovat podáváním nejnižší účinné dávky po nejkratší dobu
nutnou k potlačení symptomů onemocnění. Tento přípravek je určen ke krátkodobému užívání a
nedoporučuje se jej užívat déle než 3 dny. Je třeba se vyvarovat souběžného použití přípravku
Combogesic s jinými NSAID, včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2.
Aby se předešlo riziku předávkování:
• současně se nesmí užívat žádné jiné přípravky obsahující paracetamol
• současně se nesmí užívat žádné jiné přípravky obsahující ibuprofen
• za žádných okolností nesmí být překročena maximální dávka
Porucha funkce jater
Užívání paracetamolu ve vyšších, než doporučených dávkách může vést k hepatotoxicitě, a dokonce
k selhání jater až úmrtí.
U pacientů se známkami zhoršení jaterních funkcí se doporučuje snížení dávky. U pacientů s těžkým
selháním jater musí být léčba ukončena (viz bod 4.2).
U pacientů se sníženou funkcí jater nebo s anamnézou onemocnění jater, kteří jsou dlouhodobě léčeni
ibuprofenem nebo paracetamolem, má být v pravidelných intervalech monitorována funkce jater,
protože bylo hlášeno, že ibuprofen má mírný až přechodný účinek na jaterní enzymy. Při léčbě
ibuprofenem, stejně jako u jiných NSAID, byly vzácně hlášeny závažné jaterní reakce, včetně žloutenky
a případů fatální hepatitidy. Pokud abnormální jaterní testy přetrvávají nebo se zhoršují, případně pokud
se objeví klinické symptomy odpovídající rozvoji jaterního onemocnění, nebo v případě výskytu
systémových příznaků (např. eozinofilie, vyrážka a jiné), má být léčba ibuprofenem přerušena. U obou
léčivých látek byly hlášeny případy hepatotoxicity, a dokonce i selhání jater, zejména při užití
paracetamolu.
Užívání více denních dávek najednou může vážně poškodit játra; v takovém případě ne vždy dojde k
bezvědomí. Je však třeba okamžitě vyhledat lékařskou pomoc kvůli riziku nevratného poškození jater
(viz bod 4.9).
Opatrnost se doporučuje v případě následujících rizikových faktorů, které mohou snížit práh jaterní
toxicity paracetamolu. V těchto případech má být dávka upravena a maximální denní dávka nesmí být
u těchto pacientů v žádném případě překročena (viz bod 4.2):
• středně těžká renální insuficience (může vést ke kumulaci konjugovaných sloučenin)
• mírná až středně závažná jaterní insuficience (včetně Gilbertova syndromu)
• akutní hepatitida
• současná léčba léčivými přípravky ovlivňujícími jaterní funkce
• nedostatek glukóza-6-fosfátdehydrogenázy
• hemolytická anemie
• dehydratace, hypovolemie
• chronická podvýživa, anorexie, bulimie nebo kachexie (nízké zásoby jaterního glutathionu)
• pacienti, kteří konzumují mnoho látek, které indukují jaterní enzymy (alkohol, barbituráty,
antikonvulziva); v těchto případech může kumulace toxických metabolitů paracetamolu
exacerbovat nebo způsobit jaterní léze (viz bod 4.5).
Porucha funkce ledvin
Paracetamol lze použít u pacientů s chronickým onemocněním ledvin bez úpravy dávkování. Riziko
toxicity paracetamolu u pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce ledvin je minimální.
U pacientů, u nichž se rozvine závažná porucha funkce ledvin, se má léčba ukončit (viz bod 4.3).
Nicméně v případě ibuprofenu je třeba opatrnosti při zahájení léčby u pacientů s dehydratací. Dva hlavní
metabolity ibuprofenu jsou vylučovány výhradně močí a v případě poruchy funkce ledvin může
docházet k jejich hromadění. Význam této skutečnosti není znám. U NSAID byly hlášeny případy
nefrotoxicity v různých formách: intersticiální nefritida, nefritický syndrom a selhání ledvin. Porucha
funkce ledvin v důsledku užívání ibuprofenu je obvykle reverzibilní. U pacientů s poruchou funkce
ledvin, srdce nebo závažnou poruchou funkce jater, u pacientů užívajících diuretika, ACE inhibitory
a u starších pacientů je nutná opatrnost, protože užití nesteroidních protizánětlivých léků může vést ke
zhoršení funkce ledvin. Dávka má být co nejnižší a u těchto pacientů je třeba monitorovat renální funkce.
Současné použití ACE inhibitorů nebo antagonistů receptoru pro angiotenzin, protizánětlivých léků
a thiazidových diuretik
Současné použití léků inhibujících ACE (ACE inhibitorů nebo antagonistů receptoru pro angiotenzin),
protizánětlivých léků (NSAID nebo inhibitorů COX-2) a thiazidových diuretik zvyšuje riziko renálního
poškození. To se týká i použití fixní kombinace látek obsahující více než jednu skupinu léčiv. Při
současném použití těchto přípravků je třeba monitorovat hladinu sérového kreatininu, zejména při
použití v kombinaci. Kombinace léků z těchto tří skupin musí být používána s opatrností zvláště
u starších pacientů nebo pacientů s již existující poruchou funkce ledvin.
Hematologické účinky
Vzácně byly hlášeny případy krevní dyskrazie. Pacienti dlouhodobě léčení ibuprofenem mají být
pravidelně hematologicky monitorováni.
Koagulační defekty
Stejně jako jiná NSAID může ibuprofen inhibovat agregaci krevních destiček. Bylo prokázáno, že
ibuprofen prodlužuje dobu krvácivosti (ale v běžném rozmezí) u zdravých jedinců. Přípravky obsahující
ibuprofen je třeba používat s opatrností u pacientů s vrozenou poruchou koagulace a na antikoagulační
léčbě, protože u pacientů s hemostatickými poruchami může být vliv na prodloužení krvácivosti
zesílený.
Gastrointestinální krvácení, vředy a perforace
Gastrointestinální (GI) krvácení, ulcerace nebo perforace, které mohou být fatální, byly hlášeny u všech
NSAID kdykoliv během léčby, s varovnými příznaky nebo bez nich, i bez předchozí anamnézy
závažných GI příhod.
Riziko krvácení do gastrointestinálního traktu, ulcerace nebo perforace stoupá se zvyšujícími se
dávkami NSAID, u pacientů s vředem v anamnéze, zejména pokud byl komplikován krvácením nebo
perforací (viz bod 4.3).
Tito pacienti mají zahájit léčbu nejnižší možnou dávkou.
U těchto pacientů a také u pacientů současně vyžadujících nízkou dávku kyseliny acetylsalicylové nebo
jiných léčivých přípravků, které pravděpodobně zvyšují gastrointestinální riziko (viz bod 4.5), má být
zváženo současné podávání protektivních látek (např. misoprostol nebo inhibitory protonové pumpy)
(viz níže a bod 4.5).
Pacienti s anamnézou GI toxicity, musí zejména v počátečních stádiích léčby hlásit jakékoli neobvyklé
příznaky v oblasti zažívacího traktu (zejména krvácení do gastrointestinálního traktu).
U pacientů, kteří současně užívají léčivé přípravky, které mohou zvýšit riziko vředů nebo krvácení, jako
jsou perorální kortikosteroidy, antikoagulancia jako je warfarin, selektivní inhibitory zpětného
vychytávání serotoninu nebo antiagregancia, jako je kyselina acetylsalicylová, je třeba postupovat
opatrně (viz bod 4.5).
Pokud se u pacientů užívajících ibuprofen objeví gastrointestinální krvácení nebo vředy, musí být léčba
ukončena.
NSAID se mají používat s opatrností u pacientů s anamnézou gastrointestinálního onemocnění
(ulcerózní kolitida, Crohnova choroba), protože tyto stavy mohou být exacerbovány (viz bod 4.8).
Vzhledem k ibuprofenové složce má být Combogesic podáván s opatrností pacientům s porfyrií
a planými neštovicemi.
Trombotické kardiovaskulární příhody
Klinické studie ukazují na to, že podávání ibuprofenu, obzvláště ve vysokých dávkách (2400 mg/den),
může souviset s mírným zvýšením rizika arteriálních trombotických příhod (např. infarktu myokardu
nebo cévní mozkové příhody). Epidemiologické studie neukazují na zvýšené riziko arteriálních
trombotických příhod při podávání nízkých dávek ibuprofenu (např. ≤ 1200 mg/den).
Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí, kongestivním srdečním selháním (NYHA II-III), prokázanou
ischemickou chorobou srdeční, onemocněním periferních tepen a/nebo cerebrovaskulárním
onemocněním smí být léčeni ibuprofenem pouze po důkladném zvážení a je třeba se vyhnout podávání
vysokých dávek (2400 mg/den).
Obdobně je třeba zvážit zahájení dlouhodobé léčby u pacientů s rizikovými faktory pro kardiovaskulární
choroby (např. hypertenze, hyperlipidemie, diabetes mellitus, kouření), zejména pokud je nutné podávat
vysoké dávky ibuprofenu (2400 mg/den).
Hypertenze
NSAID mohou vést ke vzniku nové hypertenze nebo ke zhoršení preexistující hypertenze a u pacientů
užívajících antihypertenziva spolu s NSAID může dojít ke zhoršení odpovědi na antihypertenziva.
Opatrnost se doporučuje při předepisování NSAID u pacientů s hypertenzí. Při zahájení léčby NSAID
a poté v pravidelných intervalech je třeba pečlivě sledovat krevní tlak.
Srdeční selhání
Retence tekutin a edém byly pozorovány u některých pacientů užívajících NSAID. Opatrnosti je proto
zapotřebí u pacientů s retencí tekutin nebo srdečním selháním.
Závažné kožní nežádoucí účinky
V souvislosti s užíváním NSAID byly ojediněle hlášeny závažné kožní reakce, z nichž některé byly
fatální. Tyto reakce zahrnovaly exfoliativní dermatitidu, Stevensův-Johnsonův syndrom a toxickou
epidermální nekrolýzu (viz bod 4.8). Zdá se, že největší riziko těchto reakcí hrozí pacientům na počátku
léčby, protože k nástupu reakce dochází ve většině případů během prvního měsíce léčby. V souvislosti
s přípravky obsahujícími ibuprofen byl hlášen výskyt akutní generalizované exantematózní pustulózy
(AGEP). Ibuprofen musí být vysazen při prvním výskytu symptomů závažných kožních reakcí, jako je
kožní vyrážka, slizniční léze nebo jakákoliv jiná známka hypersenzitivity.
Preexistující astma
Přípravky obsahující ibuprofen se nemají podávat pacientům s astmatem vyvolaným kyselinou
acetylsalicylovou a mají být používány s opatrností u pacientů s preexistujícím astmatem.
Oftalmologické účinky
V souvislosti s užitím NSAID byly pozorovány nežádoucí oftalmologické účinky. Pacienti, u nichž
dojde během léčby přípravkem obsahujícím ibuprofen k poruše vidění, mají podstoupit oftalmologické
vyšetření, zahrnující vyšetření centrální zorného pole.
Aseptická meningitida
Vzácně byl během léčby ibuprofenem pozorován výskyt symptomů aseptické meningitidy, zpravidla,
ale ne výhradně, u pacientů se systémovým lupus erythematodes (SLE) nebo jinými poruchami pojivové
tkáně.
Potenciální interference s laboratorními testy
Při použití současných analytických systémů nezpůsobuje paracetamol interferenci s laboratorními
testy. Nicméně existují určité metody, kde možnost interferencí s laboratorními testy existuje, viz níže:
Testy moči
Paracetamol v terapeutických dávkách může ovlivnit stanovení 5-hydroxyindoloctové kyseliny
(5HIAA), což může způsobit falešně pozitivní výsledky. Falešně pozitivním výsledkům lze předejít
vyloučením užití paracetamolu několik hodin před a během odběru vzorku moči.
Maskování symptomů základního infekčního onemocnění
Combogesic může maskovat symptomy infekčního onemocnění, což může vést k opožděnému zahájení
vhodné léčby a tím ke zhoršení průběhu infekce. Tato skutečnost byla pozorována u bakteriální
komunitní pneumonie a bakteriálních komplikací varicelly. Když se Combogesic podává ke zmírnění
horečky nebo bolesti související s infekčním onemocněním, doporučuje se sledovat průběh infekce.
V prostředí mimo nemocnici se má pacient poradit s lékařem, jestliže symptomy onemocnění přetrvávají
nebo se zhoršují.
Při dlouhodobém používání analgetik se mohou objevit bolesti hlavy, které se nesmí dále léčit zvýšením
dávky léčivého přípravku.
Horečka
Nebyly provedeny žádné klinické studie, které by konkrétně zhodnotily bezpečnost nebo účinnost
použití tohoto kombinovaného přípravku s fixní dávkou ke snížení vysoké horečky. Tento přípravek
není indikován pro použití v léčbě snížení vysoké horečky.
Flukloxacilin
Při současném podávání paracetamolu s flukloxacilinem se doporučuje opatrnost vzhledem ke
zvýšenému riziku metabolické acidózy s vysokou aniontovou mezerou (HAGMA), zejména u pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin, sepsí, podvýživou a jinými zdroji nedostatku glutathionu (např.
chronický alkoholismus), jakož i u pacientů užívajících maximální denní dávky paracetamolu.
Doporučuje se pečlivé sledování, včetně měření 5-oxoprolinu v moči.
Zvláštní upozornění
Aby se předešlo exacerbaci onemocnění nebo adrenální insuficienci u pacientů, kteří byli dlouhodobě
léčeni kortikosteroidy, je třeba v případě, kdy jsou přípravky obsahující ibuprofen přidány do léčebného
programu, dávky kortikoidů postupně snižovat, a nikoliv léčbu náhle přerušit.
Existují určité důkazy, že léky, které inhibují cyklooxygenázu/syntézu prostaglandinů mohou poškodit
fertilitu u žen působením na ovulaci. Tento jev je reverzibilní, odezní po ukončení léčby. (viz bod 4.6)
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje 250 mg/ml roztoku maltitolu. Pacienti se vzácnými dědičnými
problémy s intolerancí fruktózy nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku na dávku, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
Tento léčivý přípravek obsahuje 9,6 mg propylenglykolu v jednom ml, což odpovídá až 16 mg/kg/den.
Tento léčivý přípravek obsahuje 1 mg natrium-benzoátu v jednom ml.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Tento léčivý přípravek je kontraindikován při současném užívání s jinými léčivými přípravky
obsahujícími NSAID, včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2 (COX-2) a dávek kyseliny
acetylsalicylové vyšších než 75 mg denně a s jinými léčivými přípravky obsahujícími paracetamol
(viz bod 4.3).
Byly zaznamenány následující interakce paracetamolu s jinými léčivými přípravky:
• antikoagulancia (warfarin) - v případě užívání paracetamolu a antikoagulancií delší dobu
může být nutné snížit dávkování. V tomto případě se doporučuje pravidelná kontrola INR.
• absorpce paracetamolu je zvýšena látkami, které urychlují vyprazdňování žaludku,
např. metoklopramid nebo domperidon
• absorpce paracetamolu je snížena látkami, které zpomalují vyprazdňování žaludku,
např. propanthelinum, antidepresiva s anticholinergními vlastnostmi a narkotická
analgetika
• paracetamol může zvýšit plazmatickou koncentraci chloramfenikolu
• riziko toxicity paracetamolu může být zvýšeno u pacientů užívajících jiné potenciálně
hepatotoxické léky nebo léky, které indukují jaterní mikrozomální enzymy, jako je alkohol
a antikonvulziva (barbituráty, karbamazepin, fenytoin, primidon)
• při podávání s probenecidem může být ovlivněno vylučování paracetamolu a změněny
plazmatické koncentrace. V případě současné léčby probenecidem je třeba zvážit snížení
dávky paracetamolu.
• působení cholestyraminu může zpomalit absorpci paracetamolu, a proto nemá být podáván
během 1 hodiny od podání paracetamolu
• u pacientů užívajících isoniazid samostatně nebo s jinými léky na tuberkulózu, jako je
rifampicin, byla hlášena závažná hepatotoxicita při terapeutických dávkách nebo při
mírném předávkování paracetamolem
• byla hlášena závažná hepatotoxicita po užití paracetamolu u pacienta užívajícího zidovudin
a kotrimoxazol. Současné podávání paracetamolu a zidovudinu může vyvolat neutropenii
a hepatotoxicitu. U pacientů léčených zidovudinem je třeba se vyvarovat častého užívání
paracetamolu.
• vzhledem k možné indukci jaterního metabolismu může paracetamol vyvolat snížení
biologické dostupnosti lamotriginu s možným snížením terapeutického účinku
• při současném podávání paracetamolu s flukloxacilinem je třeba dbát zvýšené opatrnosti,
protože současné používání bylo spojeno s metabolickou acidózou s vysokou aniontovou
mezerou, zejména u pacientů s rizikovými faktory (viz bod 4.4)
Byly zaznamenány následující interakce ibuprofenu s jinými léčivými přípravky:
• protidestičkové látky a selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) -
zvýšené riziko gastrointestinálního krvácení (viz bod 4.4)
• antikoagulancia, včetně warfarinu - ibuprofen interferuje se stabilitou INR a může zvýšit
riziko závažného krvácení až fatální hemoragie, a to zejména z gastrointestinálního traktu.
U pacientů užívajících warfarin má být ibuprofen používán pouze v nezbytných případech
a pacienti musí být pečlivě sledováni.
• ibuprofen může snižovat renální clearance a zvyšovat plazmatickou koncentraci lithia
• nesteroidní protizánětlivé léky mohou snižovat účinek diuretik a antihypertenziv. Diuretika
mohou také zvyšovat riziko nefrotoxicity NSAID. U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin
(např. dehydratovaní pacienti nebo starší pacienti se zhoršenou funkcí ledvin) může
současné užívání ACE inhibitoru, blokátoru beta-receptorů nebo antagonisty
angiotenzinu-II s inhibitorem cyklooxygenázy vést k dalšímu zhoršení funkce ledvin,
včetně možného akutního selhání ledvin, které je obvykle reverzibilní. Proto se taková
kombinace má používat pouze s opatrností, zejména u starších pacientů. Pacienti musí být
poučeni, aby udržovali dostatečný příjem tekutin, a při zahájení kombinované léčby je třeba
zvážit pravidelné sledování funkce ledvin. Současné podávání ibuprofenu a kalium šetřících
diuretik může vést k hyperkalemii.
• ibuprofen snižuje clearance methotrexátu
• ibuprofen může zvýšit plazmatické hladiny srdečních glykosidů
• ibuprofen může zvýšit riziko krvácení do gastrointestinálního traktu, zejména pokud
spolupůsobí kortikosteroidy
• při současném podávání některých nesteroidních protizánětlivých léků se zvyšuje riziko
nefrotoxického účinku cyklosporinu. Stejně tak nelze tento účinek vyloučit u kombinací
cyklosporinu s ibuprofenem.
• NSAID mohou zvyšovat účinky derivátů sulfonylurey. U pacientů se současným
podáváním derivátů sulfonylurey a ibuprofenu byly hlášeny vzácné případy hypoglykemie.
Při současném užívání ibuprofenu a derivátů sulfonylurey se jako preventivní opatření
doporučuje sledování hladiny glukózy v krvi.
• NSAID mohou snižovat eliminaci aminoglykosidů
• současné užívání ibuprofenu s fenytoinem může zvýšit sérovou hladinu fenytoinu
• při současném podávání takrolimu s ibuprofenem se zvyšuje riziko nefrotoxicity
• zvýšené riziko hematologické toxicity při podávání NSAID se zidovudinem. Existují
důkazy naznačující vyšší riziko hemartrózy a hematomu u HIV pozitivních hemofilických
pacientů, kteří současně užívají zidovudin s ibuprofenem.
• léčivé přípravky obsahující probenecid nebo sulfinpyrazon mohou zpomalit vylučování
ibuprofenu
• experimentální údaje z testů na zvířatech naznačují, že NSAID mohou zvyšovat riziko
epileptických záchvatů spojených s chinolonovými antibiotiky. U pacientů současně
užívajících NSAID a chinolony může být zvýšené riziko vzniku epileptických záchvatů.
• současné užívání ibuprofenu a inhibitorů CYP2C9 může zvýšit expozici ibuprofenu
(substrátu CYP2C9). V jedné studii s vorikonazolem a flukonazolem (inhibitory CYP2C9)
byla prokázána o 80–100 % vyšší expozice S(+) ibuprofenu. Při současném podávání
silných inhibitorů CYP2C9 je třeba zvážit snížení dávky ibuprofenu, zejména pokud jsou
vysoké dávky ibuprofenu podávány společně s vorikonazolem nebo flukonazolem.
• Ginkgo biloba může zvýšit riziko krvácení při užívání NSAID
• pokud jsou NSAID užívána během 8–12 dnů po podání mifepristonu, mohou snížit účinek
mifepristonu
• současné užívání s ritonavirem může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací NSAID
• alkohol, bisfosfonáty a oxpentifilin (pentoxifylin) mohou zesílit nežádoucí účinky na trávicí
trakt a riziko krvácení a ulcerací
Kyselina acetylsalicylová
Současné podávání ibuprofenu a kyseliny acetylsalicylové se obecně nedoporučuje vzhledem
k možnosti zvýšeného výskytu nežádoucích účinků.
Experimentální údaje ukazují na to, že ibuprofen při současném podávání s nízkou dávkou kyseliny
acetylsalicylové může kompetitivně inhibovat její vliv na agregaci krevních destiček. Ačkoliv panuje
určitá nejistota týkající se extrapolace těchto údajů na klinickou situaci, nelze vyloučit možnost, že
pravidelné a dlouhodobé užívání ibuprofenu může snížit kardioprotektivní účinek nízké dávky kyseliny
acetylsalicylové. Při občasném užití ibuprofenu není klinicky významný vliv pravděpodobný
(viz bod 5.1).
Účinky na laboratorní testy
Paracetamol může interferovat s laboratorními testy na kyselinu močovou v séru, které využívají
kyselinu fosfowolframovou a také může mít vliv na testy určující hladinu cukru v krvi pomocí glukóza-
oxidázy-peroxidázy.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
S použitím tohoto přípravku u lidí během těhotenství nejsou žádné zkušenosti.
Ibuprofen
Inhibice syntézy prostaglandinů může nepříznivě ovlivnit těhotenství a/nebo embryonální/fetální vývoj.
Údaje z epidemiologických studií naznačují zvýšené riziko potratu, kardiálních malformací
a gastroschízy po užívání inhibitorů syntézy prostaglandinů na počátku těhotenství. Absolutní riziko
kardiovaskulárních malformací se zvýšilo z méně než 1 % na přibližně 1,5 %. Předpokládá se, že riziko
se zvyšuje s dávkou a délkou léčby. U zvířat bylo prokázáno, že podání inhibitoru syntézy
prostaglandinů vede ke zvýšení preimplantačních a postimplantačních ztrát a embryofetální letalitě.
U zvířat, kterým byl v průběhu období organogeneze podáván inhibitor syntézy prostaglandinů, byla
navíc hlášena zvýšená incidence různých malformací, včetně kardiovaskulárních.
Od 20. týdne těhotenství může užívání ibuprofenu způsobit oligohydramnion v důsledku poruchy funkce
ledvin u plodu. K tomu může dojít krátce po zahájení léčby a po jejím ukončení tento stav obvykle
odezní. Kromě toho byly po léčbě ve druhém trimestru hlášeny případy konstrikce ductus arteriosus,
z nichž většina po ukončení léčby odezněla. Z těchto důvodů nemá být během prvního a druhého
trimestru těhotenství ibuprofen podáván, pokud to není absolutně nutné. Pokud ibuprofen užívá žena
v době, kdy se snaží otěhotnět, nebo během prvního a druhého trimestru těhotenství, má užívat co
nejnižší dávku po co nejkratší dobu. Při podávání ibuprofenu po dobu několika dnů od 20. gestačního
týdne je třeba zvážit předporodní monitorování z důvodu možného výskytu oligohydramnia a konstrikce
ductus arteriosus. V případě nálezu oligohydramnia nebo konstrikce ductus arteriosus má být podávání
ibuprofenu ukončeno.
Během třetího trimestru těhotenství mohou všechny inhibitory syntézy prostaglandinu vystavit plod:
• kardiopulmonální toxicitě (předčasná konstrikce/uzávěr ductus arteriosus a pulmonální
hypertenze)
• renální dysfunkci (viz výše)
matku a novorozence na konci těhotenství:
• možnému prodloužení doby krvácivosti, antiagregačnímu účinku, který se může objevit
i při velmi nízkých dávkách
• inhibici děložních kontrakcí vedoucí k opožděnému nebo prodlouženému porodu
Proto je ibuprofen během třetího trimestru těhotenství kontraindikován (viz body 4.3 a 5.3).
Paracetamol
Velké množství dat u těhotných žen užívajících paracetamol neukazuje na malformační, ani na
feto/neonatální toxicitu. Výsledky epidemiologických studií neurologického vývoje u dětí, které byly in
utero vystaveny paracetamolu, nejsou průkazné. Pokud je to z klinického hlediska zapotřebí, může být
paracetamol v průběhu těhotenství užíván, má být ovšem užíván v co nejnižší účinné dávce, po co
nejkratší možnou dobu a s co nejnižší možnou frekvencí.
Kojení
Paracetamol se vylučuje do mateřského mléka, avšak v množstvích, která nejsou z klinického hlediska
významná a dle dostupných literárních dat není kojení kontraindikováno.
Ibuprofen a jeho metabolity prostupují ve velmi malých množstvích do mateřského mléka. Nejsou
známy žádné škodlivé účinky na kojence.
S ohledem na výše uvedené důkazy není nutné během krátkodobé léčby tímto přípravkem
v doporučených dávkách přerušit kojení.
Fertilita
Užívání přípravku může poškodit ženskou fertilitu a nedoporučuje se ženám, které se snaží otěhotnět.
U žen, které mají problémy s otěhotněním nebo jsou vyšetřovány z důvodu neplodnosti, se má zvážit
ukončení užívání přípravku.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Po užití NSAID se mohou vyskytnout nežádoucí účinky, jako jsou závratě, ospalost, únava a poruchy
zraku. Jestliže se tyto účinky u pacientů objeví, nemají řídit ani obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
V klinických studiích s potahovanými tabletami s paracetamolem 500 mg/ibuprofenem 150 mg
u dospělých a perorální suspenzí (Combogesic) s paracetamolem 32 mg/ml a ibuprofenem 9,6 mg/ml
u dětí nebyly zjištěny žádné další nežádoucí účinky než ty, které byly hlášeny v souvislosti s užitím
paracetamolu a ibuprofenu samostatně mimo kombinaci.
Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle četnosti výskytu za použití následující konvence:
1. Velmi časté ( 1/10);
2. Časté ( 1/100 až < 1/10)
3. Méně časté ( 1/1000 až < 1/100)
4. Vzácné ( 1/10000 až < 1/1000)
5. Velmi vzácné (< 1/10000)
6. Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Infekce a infestace Velmi vzácné: Exacerbace zánětů souvisejících s infekcí (např. rozvoj
nekrotizující fasciitidy)
Poruchy krve
a lymfatického systému
Méně časté: Pokles hemoglobinu a hematokritu, epizody krvácení
(např. epistaxe, menoragie)
Velmi vzácné: Poruchy krvetvorby (agranulocytóza, anemie, aplastická
anemie, hemolytická anemie, leukopenie, neutropenie, pancytopenie
a trombocytopenie s purpurou nebo bez purpury)
Poruchy imunitního
systému
Méně časté: Sérová nemoc, syndrom lupus erythematodes,
Henochova-Schönleinova vaskulitida
Velmi vzácné: Hypersenzitivní reakce včetně kožní vyrážky a zkřížené
senzitivity na sympatomimetika
Poruchy metabolismu
a výživy
Méně časté: Gynekomastie, hypoglykemické reakce
Velmi vzácné: Hypokalemie, metabolická acidózaPoruchy nervového
systému
Časté: Závrať, bolest hlavy, nervozita
Méně časté: Deprese, insomnie, zmatenost, emoční labilita, somnolence,
aseptická meningitida s horečkou a kómatem
Vzácné: Parestezie, halucinace, neobvyklé sny
Velmi vzácné: Paradoxní stimulace, optická neuritida, zhoršení
psychomotoriky, extrapyramidové účinky, tremor a křeče
Poruchy oka Méně časté: AmblyopiePoruchy ucha
a labyrintu
Časté: Tinitus
Velmi vzácné: Vertigo
Srdeční poruchy Časté: Edémy, retence tekutin
Velmi vzácné: Palpitace, tachykardie, arytmie a další srdeční dysrytmie,
hypertenze, srdeční selhání
Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy
Méně časté: Zhuštěná sekrece respiračního traktu. U dětí podstupujících
tonzilektomii byl hlášen stridor. Hypoxemie
Velmi vzácné: Astma, exacerbace astmatu, bronchospazmus a dyspnoe
Gastrointestinální
poruchy
Časté: Bolest břicha, průjem, dyspepsie, nauzea, žaludeční nevolnost
a zvracení, plynatost, zácpa, okultní krvácení, které může ve
výjimečných případech způsobit anemii
Méně časté: Peptický/gastrointestinální vřed, perforace nebo
gastrointestinální krvácení, se symptomy melény3, ulcerózní stomatitida
a exacerbace kolitidy a Crohnovy choroby, gastritida, pankreatitida
a peptická vředová choroba
Velmi vzácné: Ezofagitida, tvorba střevních membránovitých striktur
Poruchy jater
a žlučových cest
Velmi vzácné: Poškození jater, zejména při dlouhodobé léčbě, jaterní
selhání, abnormální funkce jater, hepatitida a žloutenkaPoruchy kůže
a podkožní tkáně
Časté: Vyrážka (včetně makulopapulózního typu), pruritus
Méně časté: Angioedém
Vzácné: Urtikárie
Velmi vzácné: Alopecie, hyperhidróza, purpura a fotosenzitivita,
exfoliativní dermatitida, bulózní reakce včetně erythema multiforme,
Stevensova-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy.
Může dojít k závažným infekčním komplikacím s postižením kůže
a měkkých tkání během infekce varicelly.
Není známo: Poléková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky
(DRESS syndrom), akutní generalizovaná exantematózní pustulóza
(AGEP)
Poruchy ledvin
a močových cest
Méně časté: retence moči
Vzácné: Poškození tkáně ledvin (papilární nekróza)Velmi vzácné: Sterilní pyurie (zakalená moč), nefrotoxicita v různých
formách, včetně intersticiální nefritidy, nefrotického syndromu
a akutního a chronického selhání ledvinZvýšené riziko karcinomu ledvin, zvýšené riziko terminálního
onemocnění ledvin u pacientů užívajících více než 1000 mg denně
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Méně časté: Pyrexie
Velmi vzácné: Únava a malátnost
Vyšetření Časté: Zvýšená hladina alaninaminotransferázy,
gamaglutamyltransferázy a abnormální jaterní funkční testy v souvislosti
s užitím paracetamolu
Zvýšená hladina kreatininu a zvýšení urey v krvi
Méně časté: Zvýšení aspartátaminotransferázy, zvýšení alkalické
fosfatázy v krvi, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi, snížení hladiny
hemoglobinu a zvýšení počtu krevních destiček
Vzácné: Zvýšení koncentrace kyseliny močové v krvi
Poranění, otravy
a procedurální
komplikace
Méně časté: Pooperační krvácení po tonzilektomii
1. Po masivním předávkování paracetamolem byla hlášena metabolická acidóza.
2. Rozmazané a/nebo zhoršené vidění, skotomy a/nebo změny barevného vidění, obvykle reverzibilní
po ukončení léčby
3. Peptický/gastrointestinální vřed, perforace nebo gastrointestinální krvácení s příznaky melény nebo
hematemezy jsou někdy fatální, zejména u starších osob
4. Při předávkování může paracetamol způsobit akutní jaterní selhání, jaterní selhání, jaterní nekrózu
a poškození jater.
5. Poškození ledvinové tkáně (papilární nekróza), zejména při dlouhodobé léčbě
6. Nežádoucí účinky na ledviny jsou nejčastěji pozorovány po předávkování, po chronickém zneužívání
(často s více analgetiky) nebo ve spojení s hepatotoxicitou související s paracetamolem.
Klinické studie poukazují na to, že podávání ibuprofenu, obzvláště ve vysokých dávkách (2400 mg/den
u dospělých), může souviset s mírným zvýšením rizika arteriálních trombotických příhod (např. infarktu
myokardu nebo cévní mozkové příhody) (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Symptomy
Paracetamol
Po předávkování paracetamolem může dojít k poškození nebo dokonce selhání jater, zejména u malých
dětí, v případě jaterní nebo renální insuficience, chronické podvýživy nebo použití enzymatických
induktorů. Příznaky předávkování paracetamolem během prvních 24 hodin jsou bledost, nauzea,
zvracení, anorexie a bolest břicha. Poškození jater se může projevit 12 až 48 hodin po užití. Může dojít
k abnormalitám metabolismu glukózy a metabolické acidóze. Při těžké otravě paracetamolem může
nastat selhání jater, encefalopatie, kóma až smrt. K akutnímu renálnímu selhání s akutní tubulární
nekrózou může dojít i bez přítomnosti závažného poškození jater. Byly hlášeny poruchy srdečního
rytmu. K poškození jater v důsledku nadměrného množství toxického metabolitu může dojít
u dospělých, kteří užili 10 g paracetamolu nebo více, nebo u dětí, které užily 150 mg/kg paracetamolu.
Bylo také pozorováno zvýšení aminotransferáz (ALT, AST), laktátdehydrogenázy a bilirubinu
s prodloužením protrombinového času (12 až 48 hodin po požití).
Práh jaterní toxicity může být snížen při přítomnosti jednoho z výše uvedených rizikových faktorů.
Ibuprofen
Mezi příznaky patří nauzea, bolest břicha a zvracení, závrať, křeče a ve vzácných případech ztráta
vědomí. Mohou nastat klinické příznaky předávkování ibuprofenem, jako ochromení centrálního
nervového a respiračního systému. V případě závažné otravy může dojít k rozvoji metabolické acidózy.
Léčba
Paracetamol
V důsledku možného poškození jater je okamžité zahájení léčby při předávkování nezbytné, a to i bez
zjevných příznaků, které se mohou objevit po několika hodinách či opožděně po několika dnech.
Okamžité lékařské vyšetření se doporučuje u pacientů, kteří užili ≥ 7,5 g paracetamolu v posledních
hodinách.
Urgentní postup:
• Okamžitá hospitalizace
• Odběr krve ke stanovení počáteční plazmatické koncentrace paracetamolu
• Je třeba zvážit výplach žaludku
• Podání aktivního uhlí, pokud možno do jedné hodiny po požití
• Podání antidota acetylcysteinu (intravenózně), které je třeba zavést co nejdříve, pokud
možno do 8 hodin po požití. Acetylcystein je nejúčinnější, pokud je podán během prvních
hodin po předávkování a účinek se postupně snižuje mezi 8. a 16. hodinou. Dříve se mělo
za to, že zahájení léčby po více než 15 hodinách od předávkování není přínosné a mohlo by
případně zhoršit riziko jaterní encefalopatie. Nyní se však ukázalo, že pozdní podání je
bezpečné, a studie pacientů léčených až 36 hodin po požití naznačují, že příznivých
výsledků lze dosáhnout i po 15 hodinách. Kromě toho se ukázalo, že podávání
intravenózního acetylcysteinu pacientům, u kterých se již rozvinulo fulminantní jaterní
selhání, snižuje morbiditu a mortalitu.
Počáteční dávka 150 mg/kg acetylcysteinu ve 200 ml 5% glukózy se podává intravenózně
během 15 minut, následuje i.v. infuze 50 mg/kg v 500 ml 5% glukózy během 4 hodin a poté
100 mg/kg v 1 litru 5% glukózy během 16 hodin. Intravenózně podaný objem musí být
u dětí upraven.
Ibuprofen
V případě akutního předávkování ibuprofenem je třeba vyvolat zvracení nebo provést výplach žaludku;
pokud však uplynula více než hodina po předávkování, malé množství látky v těle pravděpodobně
zůstane. Vzhledem k tomu, že je látka acidní a vylučuje se močí, je teoreticky prospěšné podat alkalické
substance a podpořit diurézu. Kromě podpůrných opatření může perorální podání aktivního uhlí snížit
absorpci a reabsorpci tablet ibuprofenu.
Závažné příznaky se nemusí projevit dříve než za 4 nebo 5 dnů po předávkování a pacienti mají být po
delší dobu pečlivě sledováni.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
ATC kód: N02BEFarmakoterapeutická skupina: Jiná analgetika a antipyretika; paracetamol, kombinace kromě
psycholeptik.
Mechanismus účinku
Přestože nelze jasně definovat přesné místo a mechanismus analgetického účinku paracetamolu,
pravděpodobně vyvolává analgezii zvýšením prahu bolesti. Potenciální mechanismus může zahrnovat
inhibici oxidu dusnatého zprostředkovanou různými receptory neurotransmiterů, včetně N-methyl-D-
aspartátu a substance P.
Ibuprofen je derivát kyseliny propionové s analgetickým, protizánětlivým a antipyretickým účinkem.
Stejně jako u ostatních NSAID jsou terapeutické účinky této látky dány inhibicí cyklooxygenázy,
s následným snížením syntézy prostaglandinů.
Experimentální údaje poukazují na to, že ibuprofen při současném podávání s nízkou dávkou kyseliny
acetylsalicylové může kompetitivně inhibovat její vliv na agregaci krevních destiček. Některé
farmakodynamické studie ukazují, že pokud byla užita jednorázová dávka 400 mg ibuprofenu během
h před nebo do 30 min po podání kyseliny acetylsalicylové s rychlým uvolňováním (81 mg), došlo ke
sníženému účinku kyseliny acetylsalicylové na tvorbu tromboxanu nebo agregaci destiček. Ačkoliv
panuje určitá nejistota týkající se extrapolace těchto údajů na klinickou situaci, nelze vyloučit možnost,
že pravidelné a dlouhodobé užívání ibuprofenu může snížit kardioprotektivní účinek nízké dávky
kyseliny acetylsalicylové. Při občasném užití ibuprofenu není klinicky významný vliv pravděpodobný
(viz bod 4.5).
Klinické studie
U zdravých dospělých byla provedena otevřená zkřížená studie s jednou dávkou, jejímž cílem bylo
porovnat farmakokinetiku přípravku Combogesic s příbuzným přípravkem určeným pro dospělé,
paracetamol/ibuprofen 500 mg/150 mg potahované tablety. Tato studie zjistila, že:
• Celková expozice paracetamolu a ibuprofenu (plocha pod křivkou; AUC) byla stejná
u přípravku Combogesic a přípravku Paracetamol/Ibuprofen 500 mg/150 mg potahované
tablety.
• Maximální plazmatická koncentrace byla mírně vyšší u přípravku Combogesic, zatímco
doba do dosažení maximální plazmatické koncentrace byla stejná.
• Potraviny snižovaly maximální plazmatickou koncentraci a zpožďovaly dobu dosažení
maximální plazmatické koncentrace, zejména u paracetamolu.
Byly provedeny randomizované, dvojitě zaslepené studie s lékovou formou kombinovaného přípravku
pro dospělé, s využitím modelu akutní zubní bolesti po operaci. Studie ukázaly, že:
• V průběhu 48 hodin měla kombinace paracetamol/ibuprofen 500 mg/150 mg potahované
tablety rychlejší nástup účinku než kterákoliv z jeho dvou léčivých látek a poskytovala lepší
analgezii než stejná denní dávka paracetamolu (p=0,007 v klidu, p=0,006 při aktivitě) a
ibuprofenu (p=0,003 v klidu, p=0,007 při aktivitě).
• Všechny tři hodnocené dávky (půl tablety nebo jedna tableta nebo dvě tablety) byly účinné
ve srovnání s placebem (p=0,004-0,002) a nejvyšší dávka (dvě tablety) měla největší míru
odpovědi (50 %), nejnižší maximální skóre bolesti podle VAS, nejdelší dobu do podání
záchranné medikace a nejnižší % pacientů vyžadujících záchrannou medikaci. Všechny tyto
ukazatele se významně lišily od placeba (p<0,05).
Randomizovaná, jednoslepá, paralelní skupinová studie porovnávala farmakokinetické profily, odezvu
na dávku, analgetickou účinnost a bezpečnost vysoké a nízké dávky tohoto přípravku, Combogesic
(paracetamol 32 mg/ml a ibuprofen 9,6 mg/ml perorální suspenze) u 251 dětí podstupujících
tonzilektomii s adenoidektomií nebo bez ní (vysoká dávka: 15 mg/kg paracetamolu + 4,5 mg/kg
ibuprofenu, nízká dávka: 12 mg/kg paracetamolu + 3,6 mg/kg ibuprofenu). V den operace byla
pacientům 30 minut před operací podána nasycovací dávka (odpovídající dvojnásobku udržovací
dávky). Po operaci byla studijní medikace podávána každých 4-6 hodin až do 4 dávek během 24 hodin.
Tato studie zjistila, že:
• Podání vyšší dávky vedlo k dávkově úměrnému zvýšení expozice paracetamolu
a ibuprofenu ve srovnání s nižší dávkou, přičemž průměrná Cmax paracetamolu byla
22,7 μg/ml a průměrná Cmax ibuprofenu 29,2 μg/ml ve skupině s vysokou dávkou. Průměrná
AUC0-6h ve skupině s vysokou dávkou byla 69,0 μg.h/ml pro paracetamol a 79,4 μg.h/ml
pro ibuprofen. Vrcholové plazmatické koncentrace byly dosaženy ve stejnou dobu v obou
skupinách (přibližně 1,4 hodiny pro obě složky).
• Méně pacientů léčených vysokou dávkou přípravku Combogesic vyžadovalo v den operace
doplňkovou léčbu bolesti než pacientů léčených nízkou dávkou přípravku Combogesic
(31,4 % vs. 47,7 %, p=0,019).
• Oba dávkovací režimy poskytovaly první den po operaci rovnocennou analgezii.
• Bezpečnost přípravku Combogesic byla hodnocena do 10 dnů po operaci a bylo zjištěno, že
je v obou léčebných skupinách rovnocenná.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Paracetamol i ibuprofen se snadno vstřebávají z gastrointestinálního traktu a maximální plazmatické
koncentrace se dosahuje přibližně za 10 až 60 minut po p.o. podání.
Ve studii s dětmi podstupujícími tonzilektomii vedlo perorální podání přípravku Combogesic před
operací k dosažení maximálních plazmatických koncentrací paracetamolu a ibuprofenu přibližně po
80 minutách.
Rychlost a vstřebávání jak paracetamolu tak ibuprofenu z kombinovaného přípravku je mírně zpožděna
při podání po jídle.
Distribuce
Stejně jako u každého přípravku, který obsahuje paracetamol, je i tento distribuován do většiny tělesných
tkání.
Ibuprofen se silně váže (90–99 %) na plazmatické proteiny.
Biotransformace
Paracetamol je extenzivně metabolizován v játrech a vylučován močí, převážně ve formě inaktivního
glukuronidu a sulfátových konjugátů. Méně než 5 % paracetamolu se vyloučí v nezměněné formě.
Metabolity paracetamolu obsahují minoritní hydroxylovaný intermediát, který má hepatotoxickou
aktivitu. Tento aktivní intermediát se detoxikuje konjugací s glutathionem, může se však kumulovat při
předávkování paracetamolem, a pokud se neléčí, má potenciál způsobit vážné až nezvratné poškození
jater.
Ve srovnání s dospělými se paracetamol u předčasně narozených dětí, novorozenců a malých dětí
metabolizuje rozdílně, převážně ve formě sulfátových konjugátů.
Ibuprofen je extenzivně metabolizován na inaktivní složky v játrech, především glukuronidací.
Metabolické cesty paracetamolu a ibuprofenu jsou odlišné a nemělo by docházet k lékovým interakcím,
ve kterých by metabolismus jednoho ovlivňoval metabolismus druhého. Při formální studii s použitím
lidských jaterních enzymů nebyly zjištěny žádné potenciální lékové interakce na metabolických cestách.
V jiné studii byl u zdravých dobrovolníků hodnocen účinek ibuprofenu na oxidativní metabolismus
paracetamolu ve stavu nalačno. Výsledky studie ukázaly, že ibuprofen nemění množství paracetamolu
cestou oxidativního metabolismu, při podání paracetamolu samotného bylo množství paracetamolu
a jeho metabolitů (glutathion-, merkapturát-, cysteine, glukuronid- a sulfátů paracetamolu) podobné
jako při současném podávání ibuprofenu (ve fixní kombinaci přípravku Maxigesic®). Tato studie
objasnila, že podávání paracetamolu spolu s ibuprofenem nevyvolává žádná další jaterní rizika
z hepatotoxického metabolitu paracetamolu (NAPQI).
Eliminace
Biologický poločas paracetamolu se pohybuje mezi 1–3 hodinami.
Oba inaktivní metabolity a malé množství nezměněného ibuprofenu jsou rychle a zcela vylučovány
ledvinami, 95% podané dávky je vyloučeno močí během čtyř hodin po požití.
Biologický poločas ibuprofenu je asi 2 hodiny.
Farmakokinetický vztah
Specifické studie, které zkoumaly možné účinky paracetamolu na plasmatickou clearance ibuprofenu
a naopak, neprokázaly žádné lékové interakce.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Ibuprofen
Subchronická a chronická toxicita ibuprofenu byla při pokusech na zvířatech pozorována hlavně jako
léze a ulcerace v gastrointestinálním traktu. Studie in vitro a in vivo neposkytly žádné klinicky relevantní
důkazy o mutagenním potenciálu ibuprofenu. Ve studiích na potkanech a myších nebyl prokázán
karcinogenní účinek ibuprofenu. Ibuprofen vedl jak k inhibici ovulace u králíků, tak i k narušení
implantace u různých živočišných druhů (králík, potkan, myš). Experimentální studie prokázaly, že
ibuprofen prochází placentou. U dávek toxických pro matku byl pozorován zvýšený výskyt malformací
(defekty komorového septa).
Paracetamol
Paracetamol v hepatotoxických dávkách vykazoval u myší a potkanů genotoxický a karcinogenní
potenciál (nádory jater a močového měchýře). Má se však za to, že tato genotoxická a karcinogenní
aktivita je spojena se změnami metabolismu paracetamolu ve vysokých dávkách/koncentracích
a nepředstavuje riziko pro klinické použití.
Konvenční studie, které k vyhodnocení toxicity pro reprodukci a vývoj používají v současnosti uznávané
normy, nejsou k dispozici.
Ve studiích toxicity po jednorázovém a opakovaném podávání u potkanů, při současném podávání
paracetamolu a ibuprofenu v poměru odpovídajícím poměru v Combogesic (tj. v poměru paracetamolu
k ibuprofenu 3,3 ku 1) a při úrovni dávek přibližně stejných, jaké by dostávali pacienti, pokud by
používali Combogesic v maximální doporučené dávce se nezvýšilo riziko gastrointestinální toxicity
nebo renální toxicity.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Monohydrát kyseliny citronové (E330)
Glycerol (E422)
Roztok maltitolu (E965)
Polysorbát 80 (E433)
Natrium-benzoát (E211)
Dihydrát natrium-citrátu (E331)
Sukralóza (E955)
Vivapur MCG 591P (mikrokrystalická celulóza [E460] a sodná sůl karmelózy [E466])
Xanthanová klovatina (E415)
Ochucovací aroma*
Jahodové aroma*
Sladké aroma*
Vanilkové aroma*
Karmín (E120)
Čištěná voda
*Obsahuje propylenglykol (E1520)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
Doba použitelnosti po prvním otevření je 3 měsíce při uchovávání při teplotě do 25 °C.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Combogesic je dostupný v jantarově zbarvených PET lahvičkách se zátkou obsahujících 100 ml nebo
200 ml suspenze s polyethylenovým šroubovacím dětským bezpečnostním uzávěrem.
Polyethylenová/polypropylenová odměrná stříkačka o objemu 5 ml (s dělením po 0,5 ml a značkami po
0,1 ml) se používá pro podávání dávky.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí (viz bod 5.3).
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
MEDOCHEMIE Ltd., 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Kypr
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
07/533/21-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 18. 5. Datum posledního prodloužení registrace:
10. DATUM REVIZE TEXTU
18. 5.
Více o léku Combogesic
Combogesic souhrn údajů
- Dávkování a způsob podání
- Kontraindikace
- Interakce
- Pro děti, pediatrická populace
- Fertilita, těhotenství a kojení
- Užívání po expiraci, upozornění a varování
- Schopnost řízení vozidel
- Předávkování
- Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti
- Bezpečnost (v těhotenství)
- Vedlejší a nežádoucí účinky
- Obalová informace + Combogesic
Podobné nebo alternativní produkty
