BUSULFAN ACCORD - souhrn údajů a příbalový leták

Stránka 1 z
Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Busulfan Accord 6 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu obsahuje busulfanum 6 mg (60 mg v 10 ml).
Po naředění: 1 ml roztoku obsahuje busulfanum 0,5 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok.
Čirý, bezbarvý roztok bez viditelných částic.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Busulfan Accord doprovázený cyklofosfamidem (BuCy2) je indikován jako přípravná léčba před
konvenční transplantací hematopoetických progenitorových buněk (HPCT) u dospělých pacientů, kde
je tato kombinace považována za nejlepší možnou volbu.
Busulfan Accord doprovázený fludarabinem (FB) je indikován jako přípravná léčba před transplantací
hematopoetických progenitorových buněk (HPCT) u dospělých pacientů, kteří jsou kandidáty na
přípravný režim s redukovanou intenzitou (RIC).
Busulfan Accord doprovázený cyklofosfamidem (BuCy2) nebo melfalanem (BuMel) je indikován
jako přípravná léčba před konvenční transplantací hematopoetických progenitorových buněk u
pediatrických pacientů.

4.2. Dávkování a způsob podání

Podávání přípravku Busulfan Accord před transplantací hematopoetických progenitorových buněk by
mělo probíhat pod dohledem zkušeného lékaře.
Busulfan Accord se podává před transplantací hematopoetických progenitorových buněk (HPCT).
Dávkování
Busulfan Accord v kombinaci s cyklofosfamidem nebo melfalanem
Dospělí
Doporučená dávka a schéma podávání busulfanu jsou:
• 0,8 mg/kg tělesné hmotnosti busulfanu ve dvouhodinové infuzi každých 6 hodin po 4 po sobě
následující dny, celkem 16 dávek,
• následné podání cyklofosfamidu v dávce 60 mg/kg denně během dvou dnů, zahájené alespoň hodin po 16. dávce přípravku Busulfan Accord (viz bod 4.5).

Pediatrická populace (0 až 17 let)

Stránka 2 z
Doporučená dávka přípravku Busulfan Accord je následující:

Skutečná tělesná hmotnost (v kg) Dávka přípravku
Busulfan Accord
(mg/kg)
<9 1,9 až < 16 1,16 až 23 1,> 23 až 34 0,> 34 0,S následným:
• podáním cyklofosfamidu (BuCy4) ve 4 cyklech v dávce 50 mg/kg tělesné hmotnosti nebo
• jednorázovým podáním melfalanu v dávce 140 mg/m2 (BuMel)
minimálně 24 hodin po 16. dávce přípravku Busulfan Accord (viz bod 4.5).
Busulfan Accord se podává ve dvouhodinové infuzi každých 6 hodin po 4 po sobě následující dny.
Celkově pacient obdrží 16 dávek před podáním cyklofosfamidu nebo melfalanu a před transplantací
hematopoetických progenitorových buněk (HPCT).
Starší pacienti
Pacienti starší než 50 let (n=23) byli úspěšně léčeni přípravkem Busulfan Accord bez úpravy
dávkování. Pro pacienty starší než 60 let jsou však k dispozici jen omezené informace o bezpečném
užívání přípravku Busulfan. Pro starší pacienty (viz bod 5.2) by se měla použít stejná dávka jako pro
dospělé (< 50 let věku).
Busulfan Accord v kombinaci s fludarabinem (FB)
Dospělí
Doporučená dávka a schéma podávání jsou:
• fludarabin podávaný jako hodinové infuze jednotlivých denních dávek 30 mg/m2 po 5 po sobě
následujících dnů nebo 40 mg/m2 během 4 po sobě následujících dnů.
• Busulfan Accord bude podáván formou tříhodinových infuzí jednotlivých denních dávek 3,mg/kg bezprostředně po podání fludarabinu; podáván bude 2 nebo 3 po sobě následující dny.

Pediatrická populace (0-17 let věku)

Bezpečnost a účinnost FB u pediatrické populace nebyla stanovena.
Starší pacienti
Podávání režimu FB nebylo specificky studováno u starších pacientů. Nicméně v publikacích byly
zprávy o více než 500 pacientech ve věku ≥ 55 let s přípravným režimem FB, přičemž výsledky
týkající se účinnosti byly podobné jako u mladších pacientů. Žádná úprava dávky nebyla považována
za nutnou.
Obézní pacienti
Dospělí
Pro obézní pacienty se musí zvážit dávkování založené na přizpůsobené ideální tělesné hmotnosti
(AIBW, adjusted ideal body weight).
Ideální tělesná hmotnost (IBW, ideal body weight) se vypočítá takto:
• IBW mužů (kg) = 50 + 0,91 x (výška v cm-152);
• IBW žen (kg) = 45 + 0,91 x (výška v cm-152).

Stránka 3 z
Přizpůsobená ideální tělesná hmotnost (AIBW) se vypočítá následovně:
• AIBW = IBW + 0,25x (skutečná tělesná hmotnost - IBW).

Pediatrická populace

Tento léčivý přípravek se nedoporučuje u obézních dětí a dospívajících s indexem tělesné hmotnosti
(BMI) vyšším než 30 kg/m2, dokud nebudou známy další údaje.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Studie s pacienty s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny, ale protože se přípravek Busulfan
Accord močí vylučuje jen mírně, není nutné u těchto pacientů měnit dávkování.
Doporučuje se však zvýšená opatrnost (viz body 4.8 a 5.2).
Pacienti s poruchou funkce jater
Působení přípravku Busulfan Accord ani busulfanu nebylo u pacientů s poruchou funkce jater
sledováno.
Doporučuje se velká opatrnost, zejména u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.4).
Způsob podání
Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním
Busulfan Accord musí být před podáním naředěn. Konečná koncentrace přípravku se má přiblížit
hodnotě 0,5 mg/ml busulfanu. Busulfan Accord se musí podávat v intravenózní infuzi za pomoci
centrálního žilního katetru.
Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Busulfan Accord nesmí být aplikován rychlou intravenózní injekcí, v bolusu nebo periferní injekcí.
Všichni pacienti musí být premedikováni antikonvulzivními přípravky, aby se předešlo konvulzivním
stavům způsobeným vysokými dávkami busulfanu.
Doporučuje se podávat antikonvulziva 12 hodin před podáním přípravku Busulfan Accord a do hodin po podání poslední dávky.
Ve studiích s dospělými a pediatrickými pacienty byl pacientům aplikován v rámci antikonvulzní
profylaxe buď fenytoin nebo benzodiazepiny (viz bod 4.4 a 4.5).
Před první dávkou přípravku Busulfan Accord a po celou dobu jeho podávání se musí podávat
antiemetika podle pevného schématu v souladu s místními zvyklostmi.

4.3. Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Těhotenství (viz bod 4.6)

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Důsledkem léčby busulfanem při doporučeném dávkování a intervalech je hluboká myelosuprese, ke
které dochází u všech pacientů. Může se rozvinout těžká granulocytopenie, trombocytopenie, anemie
nebo jejich kombinace. Během léčby jsou proto nutné časté kontroly kompletního krevního obrazu
včetně diferenciálního počtu leukocytů a trombocytů a to do doby návratu k normálním hodnotám.
Na dobu neutropenické periody se musí počítat s profylaktickou nebo empirickou aplikací antiinfekční
terapie (proti bakteriím, houbám a virům). Musí se rovněž počítat s aplikací erytrocytů a trombocytů,
stejně jako s aplikací růstových faktorů, jako je růstový faktor pro granulocyty (G-CSF).
Pacienti, kteří jsou současně léčeni konvenční dávkou busulfanu a itrakonazolu nebo metronidazolu, je
nutné pečlivě sledovat kvůli příznakům toxicity způsobené busulfanem. Při souběžném užívání těchto
látek s busulfanem se doporučuje provádět každý týden kontroly krevního obrazu (viz bod 4.5).
Dospělí pacienti

Stránka 4 z
Absolutní hodnota neutrofilů < 0,5 x 109 /l v průměru 4 dny po transplantaci se objevila u 100 %
pacientů a obnovila se v průměru 10 dnů po autologní a 13 dnů po alogenní transplantaci (průměr
neutropenické periody byl 6, resp. 9 dnů). Trombocytopenie (< 25 x 109 /l nebo vyžadující transfuzi
trombocytů) se objevila mezi 5. - 6. dnem u 98 % pacientů. Anemie (hemoglobin < 8,0 g/dl) se
vyskytla u 69 % pacientů.

Pediatrická populace

Absolutní hodnota neutrofilů < 0,5 x 109 /l v průměru 3 dny po transplantaci se objevila u 100 %
pacientů a obnovila se v průměru 5 dnů po autologní a 18,5 dnů po alogenní transplantaci.
Trombocytopenie (< 25 x 109 /l nebo vyžadující transfuzi trombocytů) se objevila u 100 % dětských
pacientů. Anemie (hemoglobin < 8,0 g/dl) se vyskytla u 100 % pacientů.
U dětí s hmotností < 9 kg může být v některých případech žádoucí terapeutické monitorování léčiva,
obzvláště u velice malých dětí a novorozenců (viz bod 5.2).
U Fanconiho anemie jsou buňky přecitlivělé na alkylační látky, které navozují přemostění inter- a
intravazeb v DNA. S užíváním busulfanu jako přípravku připravujícího děti s Fanconiho anemií na
transplantaci CSH jsou jen omezené klinické zkušenosti. Z tohoto důvodu by měl být přípravek
Busulfan Accord používán u těchto pacientů s opatrností.
Porucha funkce jater
Busulfan nebyl studován u pacientů s poruchou funkce jater. Protože se busulfan metabolizuje
převážně v játrech, má se používat opatrně u pacientů s preexistující poruchou jaterních funkcí, zvláště
pak u pacientů s těžkou jaterní poruchou. Při léčení těchto pacientů se doporučuje pravidelně
monitorovat sérové transaminázy, alkalickou fosfatázu a bilirubin po dobu 28 dní po provedené
transplantaci, aby bylo možno včas zjistit hepatotoxicitu.
Největší komplikací, která může nastat během léčby přípravkem Busulfan Accord, je okluze jaterních
cév. Toto riziko narůstá u pacientů, kteří již dříve podstoupili radioterapii nebo tři či více cyklů
chemoterapie, anebo již předtím prodělali transplantaci progenitorových buněk (viz bod 4.8.)
Paracetamol může snížit metabolismus busulfanu, proto je nutné ho s opatrností podávat současně s
přípravkem Busulfan Accord, ale i v době do 72 hodin před busulfanem (viz bod 4.5).
Klinické studie neprokázaly u žádného z léčených pacientů srdeční tamponádu nebo jinou specifickou
srdeční toxicitu související s busulfanem. Přesto se musí u pacientů používajících busulfan provádět
pravidelné kontroly srdeční činnosti (viz bod 4.8).
Ve studiích s busulfanem byl zaznamenán u jednoho pacienta syndrom akutní respirační tísně s
následnou zástavou dýchání spojený s intersticiální plicní fibrózou. Tento pacient zemřel, aniž by byla
určena jasná etiologie. Busulfan může také vyvolat plicní toxicitu, která se může přidat k účinkům
jiných cytotoxických látek. Proto musí být věnována zvláštní pozornost jakýmkoliv plicním obtížím u
pacientů s proběhlým ozařováním mediastina anebo plic v anamnéze (viz bod 4.8.).
Během léčby přípravkem Busulfan Accord musí být pravidelně kontrolovány i renální funkce (viz bod
4.8).
Při léčbě velkými dávkami busulfanu byly zaznamenány epileptické záchvaty (konvulze). Proto je
třeba dbát zvláštní opatrnosti při podávání přípravku Busulfan Accord v doporučených dávkách
pacientům s anamnézou záchvatů. Pacientům musí být předem podána odpovídající antikonvulzní
profylaxe. Ve studiích u dospělých a dětí byly získány údaje o busulfanu při souběžném podávání buď
fenytoinu, nebo benzodiazepinů v rámci antikonvulzivní profylaxe. Účinky těchto antikonvulziv na
farmakokinetiku busulfanu byly zkoumány v rámci studie fáze II (viz bod 4.5).
Pacientům má být vysvětleno zvýšené riziko sekundární malignity. Na základě poznatků u lidí byl
busulfan klasifikován Mezinárodní agenturou pro výzkum rakoviny (IARC) jako lidský karcinogen.
Světová zdravotnická organizace uznala příčinnou souvislost mezi působením busulfanu a rakovinou.
U leukemických pacientů léčených busulfanem byly nalezeny rozličné cytologické abnormality a mezi
nimi i karcinomy. Busulfan je považován za leukemogenní.
Fertilita

Stránka 5 z
Busulfan může narušit fertilitu. Proto se mužům léčeným přípravkem Busulfan Accord radí, aby
během léčby a alespoň 6 měsíců po ní nepočali dítě a aby využili možnosti kryokonzervace spermií
před léčbou kvůli možné ireversibilní neplodnosti vzniklé jako následek léčby přípravkem Busulfan
Accord.
U premenopauzálních pacientek se běžně vyskytuje ovariální suprese a amenorea s menopauzálními
symptomy. Léčení busulfanem u preadolescentního děvčátka zabránilo nástupu puberty následkem
zastavení ovulace. U mužských pacientů byla zaznamenána impotence, sterilita, azoospermie a
testikulární atrofie. Také rozpustný dimetylacetamid (DMA) může narušit plodnost. DMA snižuje
plodnost u samců i samic hlodavců (viz body 4.6 a 5.3).

Při přípravných režimech s vysokými dávkami, v kterých byl busulfan podáván v kombinaci s jinou
přípravnou léčbou, byly zaznamenány případy trombotické mikroangiopatie po transplantaci
hematopoetických buněk (HCT), včetně fatálních případů.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Pro vyhodnocení interakce mezi intravenózním busulfanem a itrakonazolem nebo metronidazolem
nebyla provedena žádná specifická klinická studie. Podle publikovaných studií u dospělých může
podávání itrakonazolu pacientům léčeným vysokými dávkami busulfanu vést k snížení clearance
busulfanu. Byla také publikována hlášení případů zvýšených plazmatických hladin busulfanu po
podání metronidazolu.
V kombinaci s metronidazolem (1 200 mg, podávaných v dávce 400 mg třikrát denně) se hodnoty
busulfanu zvyšují přibližně o 80 % (viz bod 4.4).

Byla také publikována hlášení případů zvýšených plazmatických hladin busulfanu po podání
metronidazolu. Pacienty, kteří jsou souběžně léčeni busulfanem a itrakonazolem nebo
metronidazolem, je nutné pečlivě sledovat kvůli příznakům toxicity způsobené busulfanem.

Při podávání busulfanu v kombinaci s flukonazolem (antimykotikum) nebyly pozorovány žádné
interakce.
V publikovaných studiích u dospělých pacientů se uvádí, že ketobemidon (analgetikum) může mít
spojitost s vysokými koncentracemi busulfanu v plazmě. Proto se doporučuje zvláštní péče při
kombinování těchto dvou látek.
Ohledně léčby dospělých pacientů BuCy2 se uvádí, že časový interval mezi posledním perorálním
podáním busulfanu a prvním podáním cyklofosfamidu může ovlivnit rozvoj toxicity. Výskyt
venookluzní choroby jater (hepatic veno occlusive disease, HVOD) a jiných toxicit spojených s léčbou
byl řidší, jestliže interval mezi poslední perorální dávkou busulfanu a první dávkou cyklofosfamidu
byl větší než 24 hodin.
U busulfanu a fludarabinu není žádná společná metabolická cesta.
Publikované studie neuvádějí žádné vzájemné lékové interakce mezi intravenózně podávaným
busulfanem a fludarabinem u dospělých při režimu FB.
Ohledně léčby pediatrické populace se u kombinací BuMel uvádí, že podání melfalanu v intervalu
kratším než 24 hodin po poslední perorální dávce busulfanu může mít vliv na rozvoj toxicit.
O paracetamolu se píše, že snižuje hladinu glutathionu v krvi a tkáních a může proto v kombinaci s
busulfanem snížit jeho clearance (viz bod 4.4).
Fenytoin nebo benzodiazepiny se podávaly jako antikonvulzivní profylaxe pacientům účastnících se
klinických studií prováděných s intravenózním busulfanem (viz body 4.2 a 4.4). Při současném
systémovém podávání fenytoinu pacientům přijímajícím vysoké dávky perorálního busulfanu bylo
hlášeno zvýšení clearance busulfanu následkem indukce glutathion-S-transferázy, zatímco žádná
interakce nebyla zjištěna při kombinaci busulfanu ve vysokých dávkách a preventivním podáváním
benzodiazepinů jako diazepamu, klonazepamu nebo lorazepamu.

Stránka 6 z
V údajích o busulfanu nebyly nalezeny žádné důkazy o indukčním efektu fenytoinu. Bylo provedeno
klinické hodnocení fáze II pro vyhodnocení vlivu antikonvulzivní profylaxe na farmakokinetiku
intravenózního busulfanu. Při této studii dostávalo 24 dospělých pacientů klonazepam (0,025-0,mg/kg/den ve formě i.v. kontinuálních infuzí) v rámci antikonvulzivní léčby a farmakokinetické údaje
těchto pacientů byly porovnávány s historickými údaji u pacientů, kteří dostávali fenytoin. Analýza
údajů metodou farmakokinetiky populace neukázala na žádný rozdíl v clearance intravenózního
busulfanu mezi léčbou fenytoinem a klonazepamem, takže bylo dosaženo podobných expozic
busulfanu v plazmě bez ohledu na typ antikonvulzivní profylaxe.
Žádné interakce nebyly pozorovány ani při kombinaci busulfanu s 5-HT3 antiemetiky, jako jsou
ondansetron nebo granisetron.
Při současném podávání busulfanu a deferasiroxu bylo pozorováno zvýšení expozice busulfanu.
Mechanismus interakce není zcela objasněn. U pacientů, kteří jsou nebo byli nedávno léčeni
deferasiroxem, se doporučuje pravidelně sledovat plazmatické koncentrace busulfanu a v případě
potřeby dávku busulfanu upravit.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Transplantace (HPCT) je kontraindikována u těhotných žen, tudíž i přípravek Busulfan Accord je v
těhotenství kontraindikován. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (embryofetální letalitu
a malformace) (viz bod 5.3).
Údaje o podávání busulfanu nebo DMA těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici Je
popsáno několik případů vrozených anomálií, když byly pacientky léčeny nízkými dávkami busulfanu,
u nichž však nebyla prokázaná jistá souvislost s léčivou látkou. Podávání busulfanu ve třetím trimestru
těhotenství může být spojeno s poruchou intrauterinního růstu.
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby a ještě 6 měsíců po ukončení léčby účinnou
antikoncepci.
Kojení
Není známo, zda se busulfan a DMA vylučují do lidského mateřského mléka. Kvůli tumorogenním
schopnostem prokázaným u busulfanu ve studiích u člověka i zvířat se musí kojení ihned na začátku
léčby busulfanem ukončit.
Fertilita
Busulfan a DMA mohou poškodit fertilitu mužů a žen. Z tohoto důvodu se nedoporučuje u mužů
početí v průběhu léčby a 6 měsíců po léčbě a doporučuje se poradit se ohledně kryokonzervace
spermatu před léčbou, protože existuje možnost ireverzibilní neplodnosti (viz bod 4.4)

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není relevantní.

4.8. Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Busulfan v kombinaci s cyklofosfamidem a melfalanem
Dospělí
Informace o nežádoucích účincích pocházejí ze dvou klinických studií (n=103) s busulfanem. Těžké
toxicity ovlivňující krevní, jaterní a dýchací systém byly považovány za očekávané účinky
farmakologické léčby i transplantace. Mezi ně jsou zahrnuty i infekce a odmítnutí štěpu hostitelem
(Graft-versus host disease, GVHD), které, i když nemají přímou souvislost s busulfanem, jsou
hlavními příčinami morbidity a mortality, zejména při transplantaci cizích buněk (alogenních HPCT).
Poruchy krve a lymfatického systému:
Myelosuprese a imunosuprese jsou žádoucími terapeutickými účinky léčby. Proto se u všech pacientů
objeví těžká cytopenie: leukopenie 96 %, trombocytopenie 94 % a anemie 88 %. V průměru se

Stránka 7 z
neutropenie objeví do 4 dnů bez ohledu na typ štěpu (autologní i alogenní). Průměrná doba trvání
neutropenie je 6 dní u pacientů s autologní a 9 dní u pacientů s alogenní transplantací.
Poruchy imunitního systému:
Údaje o výskytu akutního odmítnutí štěpu hostitelem (a-GVHD) figurují ve studii OMC-BUS-(alogenní) (n=61). Celkem u 11 pacientů (18 %) se projevilo akutní odmítnutí (a-GVHD). Četnost
výskytu akutního odmítnutí štěpu hostitelem I. a II. stupně byla u 13 % (8/61), zatímco III.-IV. stupně
u 5 % (3/61). Akutní odmítnutí štěpu bylo považováno za závažné u 3 pacientů. Chronické odmítnutí
štěpu hostitelem (c-GCHD) bylo hlášeno, jestliže bylo závažné nebo bylo příčinou úmrtí, a ve studii
bylo hlášeno jako příčina úmrtí u tří pacientů.
Infekce a infestace:
39 % pacientů (40/103) prodělalo jednu nebo více infekčních epizod, z nichž 83 % (33/40) mělo lehký
nebo středně těžký průběh. U 1 % (1/103) se objevila pneumonie s fatálním průběhem a jako život
ohrožující u 3 % pacientů. Ostatní proběhlé infekce byly považovány za závažné u 3 % pacientů.
Horečka byla hlášena u 87 % pacientů a označena jako lehká/středně těžká v 84 % a těžká u 3 %. U % pacientů se objevila zimnice, v 46 % považovaná za lehkou/středně těžkou a v 1 % za těžkou.
Poruchy jater a žlučových cest:
15% závažných nežádoucích účinků představovaly poruchy jaterní. Venookluzní choroba jater
(HVOD) je uznaná za potenciální komplikaci posttransplantační terapie. Šest ze 103 pacientů (6%)
prodělalo HVOD. HVOD se vyskytla u 8,2 % (5/61) pacientů s cizím transplantátem (fatální u dvou
pacientů) a u 2,5 % (1/42) pacientů s vlastním transplantátem. Rovněž se objevilo zvýšení bilirubinu
(n=3) a zvýšení AST (n=1). Mezi 4 pacienty se známkami těžkého jaterního poškození byli 2 pacienti
s diagnostikovanou venookluzní chorobou jater (HVOD).
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:
Jeden pacient z klinických studií s busulfanem zemřel v důsledku syndromu akutní respirační tísně s
následnou intersticiální plicní fibrózou.

Pediatrická populace

Informace o nežádoucích účincích pocházejí z klinické studie provedené u pediatrické populace
(n=55). Těžké toxicity ovlivňující jaterní a dýchací systém byly považovány za očekávané účinky
farmakologické léčby i transplantace.
Poruchy imunitního systému:
Údaje o výskytu akutního odmítnutí štěpu hostitelem (a-GVHD) byly shromážděny od dětské
populace, která podstoupila alogenní transplantaci (n=28). Celkem u 14 pacientů (50 %) se projevilo
akutní odmítnutí (a-GVHD). Četnost výskytu akutního odmítnutí štěpu hostitelem I. a II. stupně se
objevilo u 46,4 % (13/28), zatímco III.-IV. stupně u 3,6 % (1/28). Chronické odmítnutí štěpu
hostitelem (c-GCHD) bylo hlášeno jen v případě, že bylo příčinou úmrtí: 1 pacient zemřel 13 měsíců
po transplantaci.
Infekce a infestace:
Infekce (dokumentovaná a nedokumentovaná febrilní neutropenie) se objevila u 89 % pacientů
(49/55). U 76 % pacientů byla hlášena mírná / středně těžká horečka.
Poruchy jater a žlučových cest:
U 24 % pacientů se objevila zvýšená hladina transamináz (stupeň 3). Venookluzní choroba byla
hlášena u 15 % (4/27) pacientů, kteří podstoupili autologní transplantaci a u 7 % (2/28) pacientů, kteří
podstoupily alogení transplantaci. Případy VOD nebyly fatální ani závažné a stav všech pacientů byl
upraven.
Busulfan v kombinaci s fludarabinem (FB)
Dospělí
Bezpečnostní profil busulfanu v kombinaci s fludarabinem byl vyhodnocen pomocí přehledu
nežádoucích účinků hlášených v publikovaných údajích z klinických studií s režimem RIC. V těchto
studiích dostávalo 1574 pacientů před transplantací hematopoetických progenitorových buněk FB jako
přípravný režim s redukovanou intenzitou (RIC).

Stránka 8 z
Myelosuprese a imunosuprese byly požadovanými terapeutickými účinky přípravného režimu, a proto
nebyly považovány za nežádoucí účinky.
Infekce a infestace:
Výskyt infekčních epizod nebo reaktivace oportunních infekčních agens především odrážejí stav
imunity pacienta, který je v přípravném režimu.
Nejčastějšími nežádoucími účinky z oblasti infekcí byly reaktivace cytomegaloviru (CMV) [rozpětí:
30,7% - 80%], reaktivace viru Epstein-Barrové (EBV) [rozpětí: 2,3% - 61%], bakteriální infekce
[rozpětí: 32,0% - 38,9%] a virové infekce [rozpětí: 1,3% - 17,2%].
Gastrointestinální poruchy:
Nejvyšší četnost nauzey a zvracení byla 59,1 % a nejvyšší četnost stomatitidy byla 11 %.
Poruchy ledvin a močových cest:
Bylo naznačováno, že z důvodu imunosupresivního účinku fludarabinu byly přípravné režimy
obsahující fludarabin spojeny s vyšším výskytem oportunních infekcí po transplantaci. Pozdní
hemoragické cystitidy, které se vyskytly 2 týdny po transplantaci, pravděpodobně souvisely s virovou
infekcí / reaktivací. Hemoragické cystitidy včetně hemoragické cystitidy vyvolané virovou infekcí
byly hlášeny v rozpětí mezi 16 % a 18,1 %.
Poruchy jater a žlučových cest:
VOD bylo hlášeno s rozpětím mezi 3,9 % a 15,4 %.
Mortalita související s léčbou / mortalita bez relapsu (treatment-related mortality / non-relapse
mortality - TRM/NRM) hlášená do dne +100 po transplantaci byla také zkoumána pomocí revize
publikovaných údajů z klinických studií. Do této mortality byla zahrnuta úmrtí, která mohla být
připsána sekundárním nežádoucím účinkům po HPCT a nesouvisející s relapsem/progresí základních
hematologických malignit.
Nejčastěji hlášenými příčinami TRM/NRM byly infekce/sepse, GVHD, plicní onemocnění a orgánové
selhání.
Shrnutí nežádoucích účinků v tabulce
Frekvence jsou definované jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100, < 1/10), méně časté (≥ 1/1000, <
1/100), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Nežádoucí účinky pocházející z průzkumu po
uvedení na trh byly zařazeny do tabulky s četností "není známo".
Busulfan v kombinaci s cyklofosfamidem nebo melfalanem
Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené u dospělých i pediatrické populace častěji, než jako
jednotlivé případy zařazené podle systémové klasifikace orgánů a podle četnosti výskytu. V každé
skupině podle frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí snižující se závažnosti.
Třída
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Není známo
Infekce a
infestace
Rýma,
faryngitida.

Poruchy krve a
lymfatického
systému
Neutropenie,
trombocytopenie,
febrilní
neutropenie,
anemie,
pancytopenie.

Poruchy
imunitního
systému

Alergické reakce.

Stránka 9 z
Endokrinní
poruchy
Hypogonadism
us **
Poruchy
metabolismu a
výživy

Anorexie,
hyperglykémie,
hypokalcemie,
hypokalemie,
hypomagnezemie
,hypofosfatemie.
Hyponatrémie
.

Psychiatrické
poruchy
Úzkost, deprese,
nespavost.
Zmatenost. Delirium,
nervozita,
halucinace,
agitovanost.

Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy,
závrať.
Epileptické
záchvaty,
encefalopatie,
krvácení do
mozku.

Poruchy oka

Katarakta,
ztenčení
rohovky,
poruchy
čočky***.
Srdeční poruchy

Tachykardie. Arytmie,
fibrilace síní,
kardiomegalie
, perikardiální
výpotek,
perikarditida.
Ventrikulární
extrasystoly,
bradykardie.

Cévní poruchy

Hypertenze,
hypotenze,
trombóza,
vazodilatace.
Trombóza
femorální
artérie, syndrom
kapilárního
úniku.

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dyspnoe,
epistaxe, kašel,
škytavka.
Hyperventilac
e, respirační
selhání,
Alveolární
aemoragie,
astma,
atelektáza,
pleurální
výpotek.

Hypoxie.

Intersticiální
plicní
onemocnění.
Gastrointestinál
ní poruchy
Stomatitida,
průjem, bolest
břicha, nauzea,
zvracení,
dyspepsie,
Hematemeze,
ileus,
ezofagitida.
Gastrointestinál
ní krvácení.
Hypoplazie
zubu **

Stránka 10 z
ascites, zácpa,
nepříjemné pocity
v oblasti
konečníku.
Poruchy jater a
žlučových cest

Hepatomegalie,
ikterus.
Venookluzní
choroba
jater*.

Poruchy kůže a
podkožní tkáně

Vyrážka, pruritus,
alopecie.
Deskvamace
kůže, erytém,
poruchy
pigmentace.

Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Myalgie, bolest
zad, artralgie.

Poruchy ledvin
a močových cest

Dysurie, oligurie. Hematurie,
středně těžká
ledvinová
nedostatečnost

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu

Předčasná
menopauza,
selhání
vaječníků**
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Astenie, zimnice
horečka, bolest na
hrudi, edém,
celkový edém,
bolest, bolest
nebo zánět v
místě aplikace,
mukozitida.

Vyšetření

Zvýšení
transamináz,
hyperbilirubinémi
e, zvýšení GGT,
zvýšení ALT,
zvýšení tělesné
hmotnosti
abnormální
dechové zvuky,
zvýšený kreatinin.

Zvýšená
hladina urey v
krvi, snížená
ejekční frakce.


*Venookluzní choroba jater se častěji vyskytuje u pediatrické populace.
**Hlášeno po uvedení i.v. busulfanu na trh.
***Hlášeno po uvedení perorálního busulfanu na trh.
Busulfan v kombinaci s fludarabinem (FB)

Stránka 11 z
Četnost jednotlivých nežádoucích účinků uvedených v následující tabulce byla definována podle
nejvyšší četnosti výskytu pozorované v publikovaných klinických studiích s režimem RIC, ve kterých
byla jasně identifikovaná populace léčená FB, bez ohledu na schéma podávání busulfanu a cílové
parametry. Nežádoucí účinky hlášené ve více než jen v ojedinělých případech jsou uvedeny níže podle
tříd orgánových systémů a frekvence.
Třída orgánových
systémů
Velmi časté Časté Není známo*
Infekce a
infestace
Virová infekce,
reaktivace CMV,
reaktivace EBV,
bakteriální infekce
Invazivní
mykotická
infekce, plicní
infekce.
Mozkový absces,
celulitida, sepse.
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Febrilní
neutropenie.
Poruchy
metabolismu a
výživy

Hypalbuminémie,
porucha
elektrolytů,
hyperglykémie.
Anorexie.

Psychiatrické
poruchy
Agitovanost,
stav zmatenosti,
halucinace.

Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy,
poruchy
nervového
systému
[neklasifikované
jinde].
Mozková
hemoragie,
encefalopatie.
Srdeční poruchy

Fibrilace síní.
Cévní poruchy

Hypertenze.


Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Plicní
hemoragie.
Respirační selhání.
Gastrointestinální
poruchy
Nauzea, zvracení,
průjem,
stomatitida.
Gastrointestinální
hemoragie.
Hypoplazie
zubu*

Poruchy jater a
žlučových cest

Venookluzivní
onemocnění jater.

Žloutenka, jaterní
onemocnění.

Stránka 12 z
Poruchy kůže a
podkožní tkáně

Vyrážka.


Poruchy ledvin a
močových cest

Hemoragická
cystitida**
Onemocnění
ledvin.

Oligurie.
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Mukozitida.

Astenie, edém,
bolest.
Vyšetření

Zvýšení
transamináz,
zvýšení bilirubinu,
zvýšení ALP.
Zvýšený
kreatinin.
Zvýšená hladina
laktátdehydrogenázy
v krvi, zvýšená
hladina kyseliny
močové v krvi,
zvýšená hladina
urey v krvi, Zvýšení
GGT, zvýšení
tělesné hmotnosti.

* hlášení po uvedení na trh
** včetně hemoragické cystitidy vyvolané virovou infekcí

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku.
Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

Hlavní toxický účinek je hluboká myeloablace a pancytopenie, ale může být ovlivněn i centrální
nervový systém, játra, plíce a gastrointestinální trakt.
Není známo jiné antidotum k busulfanu než transplantace hematopoetických progenitorových buněk.
Bez transplantace hematopoetických progenitorových buněk doporučená dávka přípravku Busulfan
Accord způsobí předávkování busulfanem. Hodnoty krevního obrazu musí být přísně kontrolované za
současného provádění rázných podpůrných opatření dle indikace lékaře.
U dvou pacientů bylo popsáno, že busulfan lze dialyzovat, takže při předávkování by se mělo o
dialýze uvažovat. Také lze uvažovat o podání glutathionu, neboť busulfan se metabolizuje konjugací s
glutathionem.
Je nutno mít na zřeteli, že předávkování přípravkem Busulfan Accord zvyšuje také vystavení účinkům
dimethylacetamidu (DMA). U člověka byla hlavním toxickým efektem hepatotoxicita a účinky na
centrální nervový systém (CNS). Změny v CNS předcházejí jakýmkoli vážnějším nežádoucím
účinkům. Není známo žádné specifické antidotum pro předávkování DMA.
V případě předávkování se musí zajistit obecná podpůrná péče.

Stránka 13 z
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: alkylsulfonáty, ATC kód: L01ABMechanismus účinku
Busulfan je silná cytotoxická a bifunkční alkylační látka. Ve vodním prostředí produkuje uvolňování
metanosulfonátových skupin ionty uhlíku, které mohou alkylovat DNA, což je považováno za důležitý
biologický mechanismus pro cytotoxický efekt busulfanu.
Klinická účinnost a bezpečnost
Busulfan v kombinaci s cyklofosfamidem
Dospělí
Dokumentování bezpečnosti a účinnosti busulfanu v kombinaci s cyklofosfamidem v léčbě BuCypřed konvenční alogenní a/nebo autologní HPCT pochází z dvou klinických studií (OMC-BUS-4 a
OMC-BUS-3).
Byly provedeny dvě prospektivní, jednoramenné, otevřené, nekontrolované studie fáze II u pacientů s
hematologickým onemocněním, z nichž většina byla v pokročilém stadiu nemoci.
Nemoci zde zahrnuté byly akutní leukémie po první remisi, v prvním nebo několikátém relapsu, v
první remisi (vysoké riziko) nebo po neúspěšné indukci; chronická melogenní leukémie v chronickém
nebo pokročilém stadiu; prvotní léčbě vzdorující nebo resistentní Hodgkinova nemoc nebo non-
Hodgkinův lymfom v relapsu a myelodysplastický syndrom.
Pacienti dostali busulfan v dávce 0,8 mg/kg každých 6 hodin v infuzi, celkem 16 dávek, s následným
podáním cyklofosfamidu 60 mg/kg jednou denně po dva dny (léčba BuCy2). Hlavními parametry
účinnosti v těchto studiích byly myeloablace, úspěšnost transplantace, relaps a přežití. V obou studiích
dostali všichni pacienti všech šestnáct dávek busulfanu (16/16). Žádný pacient nepřerušil léčbu z
důvodu nežádoucích účinků způsobených busulfanem.
U všech pacientů se projevila těžká myelosuprese. Potřebná doba pro dosažení absolutního počtu
neutrofilů (ANC) většího než 0,5 x 109 /l byla 13 dní (v rozsahu 9-29 dní) u pacientů s cizím
transplantátem (OMC-BUS-4) a 10 dní (rozsah 8-19 dní) u pacientů s vlastním transplantátem
(OMCBUS-3). Všichni hodnocení pacienti měli štěp. Nedošlo k primárnímu ani sekundárnímu
odmítnutí štěpu. U pacientů s cizím transplantátem byla za více než 100 dní po transplantaci celková
mortalita 13 % (8/61) a mortalita nesouvisející s vlastní chorobou 10 % (6/61). Během téže doby
nedošlo k žádnému úmrtí u příjemců vlastních transplantátů.

Pediatrická populace

Dokumentování bezpečnosti a účinnosti busulfanu v kombinaci s cyklofosfamidem v režimu BuCynebo v kombinaci s melfalanem v režimu BuMel před konvenční alogenní a/nebo autologní HPCT
pochází z klinické studie F60002 IN 101 G0.
Pacientům byly podávány dávky uvedené v bodě 4.2.
U všech pacientů se projevila těžká myelosuprese. Potřebná doba pro dosažení absolutního počtu
neutrofilů (ANC) většího než 0,5 x 109 /l byla 21 dní (v rozsahu 12-47 dní) u pacientů, kteří
podstoupili alogenní transplantaci a 11 dní (rozsah 10-15 dní) u těch pacientů, kteří podstoupili
autologní transplantaci. U všech dětí došlo k přijetí štěpu. Nedošlo k primárnímu ani sekundárnímu
odmítnutí štěpu. U 93 % pacientů, kteří podstoupili alogenní transplantaci, byl hlášen plný
chimérismus. V průběhu prvních 100 dní po transplantaci a dále do jednoho roku po transplantaci
nedošlo k žádnému úmrtí souvisejícímu s přípravným režimem.
Busulfan v kombinaci s fludarabinem (FB)
Dospělí
Dokumentování bezpečnosti a účinnosti busulfanu v kombinaci s fludarabinem (FB) podávaným před
alogenní HPCT pochází z přehledu literatury ze 7 publikovaných klinických studií, které zahrnovaly

Stránka 14 z
731 pacientů s myeloidními a lymfoidními malignitami a referovaly o použití busulfanu v infuzi
podávané jednou denně místo podání ve čtyřech dávkách za den.
Pacienti dostali přípravný režim založený na podání fludarabinu, po kterém po 2 nebo 3 po sobě
následující dny ihned následovala jednotlivá dávka busulfanu 3,2 mg/kg. Celková dávka busulfanu
podaná jednomu pacientovi byla mezi 6,4 mg/kg a 9,6 mg/kg.
Kombinace FB umožnila dostatečnou myeloablaci modulovanou pomocí intenzity přípravného
režimu, a to změnou počtu dní, kdy byla podávána infuze busulfanu. Ve většině studií bylo u 80-% pacientů hlášeno rychlé a kompletní přihojení štěpu. Ve většině publikací byl hlášen kompletní
chimérismus dárce ve dni +30 u 90-100 % pacientů. Dlouhodobé výsledky potvrdily, že byla udržena
účinnost bez výskytu neočekávaných účinků.
Jsou dostupné údaje z nedávno dokončené prospektivní multicentrické studie fáze 2 zahrnující pacientů ve věku 18-65 let, u kterých byly diagnostikovány různé hematologické malignity a kteří
podstoupili alogenní HCT s přípravným režimem s redukovanou intenzitou založeným na FB
(busulfan podáván 3 dny). V této studii u všech pacientů až na jednoho došlo k přihojení štěpu během
mediánu 15 dní (rozmezí 10-23) po alogenní HCT. Celkový výskyt obnovy neutrofilů ve 28. dni byl
98,8 % (95% IS, 85,7-99,9%). K přihojení trombocytů došlo v mediánu 9 (rozmezí 1-16) dnů od
alogenní HCT.
Míra celkového přežití (OS) po 2 letech byla 61,9 % (95% IS, 51,1-72,7%). Po 2 letech byl celkový
výskyt NRM 11,3 % (95% IS, 5,5-19,3%) a celkový výskyt relapsu nebo progrese po alogenní HCT
byl 43,8 % (95% IS, 31,1-55,7%). Odhad DFS podle Kaplan Meierovy metody po 2 letech byl 49,9 %
(95% IS, 32,6-72,7%).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika busulfanu byla zkoumána. Uváděné informace o biotransformaci a vylučování jsou
založeny na poznatcích s perorálně podávaným busulfanem.
Farmakokinetika u dospělých
Absorpce
Farmakokinetika intravenózního busulfanu byla studována u 124 vyhodnocených pacientů po
dvouhodinové intravenózní infuzi celkem šestnácti dávek podávaných po čtyři dny. Po intravenózním
podání busulfanu v infuzi je jeho biologická dostupnost okamžitá a kompletní. Srovnatelné
koncentrace busulfanu v plazmě byly zjištěny u dospělých pacientů přijímajících jak perorální (v
dávce 1 mg/kg), tak intravenózní busulfan (v dávce 0,8 mg/kg). Nízká inter (CV = 21%) a
intraindividuální (CV = 12%) variabilita pacientů týkající se koncentrace busulfanu v krvi byla
prokázána pomocí farmakokinetické analýzy populace, provedené na 102 pacientech.
Distribuce
Konečný objem distribuce Vz se pohyboval v rozsahu od 0,62 do 0,85 l/kg.
Koncentrace busulfanu v mozkomíšním moku jsou srovnatelné s koncentracemi v plazmě, i když tyto
koncentrace zřejmě nestačí pro jeho antitumorózní aktivitu.
Reversibilní vazba na plazmatické bílkoviny byla kolem 7 %. Ireversibilní vazba, především na
albumin, je kolem 32 %.
Biotrasnformace
Busulfan je z největší části metabolizován konjugací s glutathionem (jednak spontánně a dále pomocí
glutathion-S-transferázy). Glutathionový konjugát se dále metabolizuje oxidací v játrech. O žádném z
metabolitů se nepředpokládá, že by významně přispěl k účinnosti nebo toxicitě.
Eliminace
Celková plazmatická clearance se pohybuje v rozsahu 2,25-2,74 ml/min/kg. Terminální poločas je v
rozsahu 2,8-3,9 hodin.
Přibližně 30 % podané dávky se vyloučí do moči za 48 hodin, z toho 1 % jako nezměněný busulfan.
Vylučování busulfanu stolicí je zanedbatelné. Ireversibilní vazbou na proteiny lze vysvětlit toto
nekompletní vyloučení. Nevylučuje se ani vliv "long-lasting" metabolitů.

Stránka 15 z
Linearita
Po intravenózním podání busulfanu v dávkách až do 1 mg/kg byl prokázán dávce úměrný nárůst
busulfanu v krvi.
V porovnání s režimem podávání čtyřikrát denně je režim podávání jednou denně charakterizován
vyšší maximální koncentrací, nulovou kumulací léku a vymývací periodou (obdobím bez výskytu
busulfanu v oběhu) mezi po sobě následujícími podáními. Přehled literatury umožňuje srovnání
farmakokinetiky provedené v rámci jedné studie nebo mezi studiemi navzájem. Toto srovnání
prokázalo nezměněné na dávce nezávislé farmakokinetické parametry, a to bez ohledu na dávku nebo
schéma podání. Zdá se, že doporučená intravenózní dávka busulfanu podaná buď jako jednotlivá
infuze (3,2 mg/kg) nebo rozdělená do 4 infuzí (0,8 mg/kg) poskytla ekvivalentní denní plasmatické
expozice s podobnou variabilitou u jednoho pacienta i mezi pacienty. Výsledkem je, že kontrola AUC
pro intravenózní busulfan se v rozmezí terapeutického okna nemění, což objasňuje podobnou cílovou
účinnost mezi těmito dvěma schématy.
Farmakokinetické / farmakodynamické vztahy
Literatura pojednávající o busulfanu navrhuje pro plazmatickou koncentraci (AUC) "terapeutické
okno" mezi 900 a 1500 μmol/l.min na jedno podání (což odpovídá denní expozici mezi 3600 a μmol/l.min). Během klinických zkoušek s intravenózním busulfanem podávaným v dávce 0,80 mg/kg
čtyřikrát denně byla u 90 % pacientů zjištěna koncentrace pod horním limitem (AUC μmol/l.min) a u nejméně 80 % bylo v rozmezí cílového terapeutického okna (900-1500 μmol/l.min).
Podobných cílových parametrů je dosaženo při denní expozici mezi 3600-6000 μmol/l.min po
intravenózním podání busulfanu 3,2 mg/kg jednou denně.
Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce jater nebo ledvin
Účinky renální dysfunkce na farmakokinetiku intravenózního busulfanu nebyly hodnoceny. Účinky
hepatické dysfunkce na farmakokinetiku intravenózního busulfanu nebyly hodnoceny. Nicméně riziko
toxicity jater může být u této populace zvýšené.
U pacientů nad 60 let nebyly podle dosažitelných dat z intravenózního busulfanu zaznamenány žádné
s věkem související účinky na clearance busulfanu.

Pediatrická populace

V klinických studiích byla u pacientů ve věku od 6 měsíců do 17 let zaznamenána proměnlivost
plazmatické clearance v rozsahu od 2,52 do 3,97 ml/min/kg. Terminální poločas je v rozsahu 2,24 až
2,5 hodin.
Interindividuální a intraindividuální variabilita plazmatické koncentrace byla nižší než 20 %, resp. %.
Farmakokinetická analýza populace se uskutečnila ve skupině 205 dětí adekvátně rozdělených na
základě jejich tělesné hmotnosti (3,5 až 62,5 kg), biologických charakteristik a charakteristik
onemocnění (maligní a nemaligní), takže zastupují vysokou heterogenitu dětí podstupujících HPCT.
Tato studie prokázala, že tělesná hmotnost byla predominantním faktorem pro vysvětlení variability
farmakokinetiky busulfanu u dětí podle plochy povrchu těla nebo věku.
Doporučená dávka u dětí, podrobně popsaná v bodě 4.2, umožňuje u 70 až 90 % dětí o hmotnosti ≥ kg dosažení terapeutického okna (900 až 1500 μmol/l.min). U dětí s hmotností < 9 kg byla pozorována
vyšší variabilita, která vedla k dosažení terapeutického okna (900 až 1500 μmol/l/min) pouze u 60 %
dětí. U těchto 40 % dětí s hmotností < 9 kg byla AUC rovnoměrně distribuovaná nad nebo pod
cílovými mezními hodnotami, tedy 20 % pod 900 a 20 % nad 1500 μmol/l.min při dávce 1 mg/kg. Z
tohoto hlediska může u dětí s hmotností < 9 kg sledování plazmatické koncentrace busulfanu
(sledování farmakokinetického profilu) z důvodu úpravy dávky zlepšit jeho cílové působení, obzvláště
u velice malých dětí a novorozenců.
Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Úspěšná transplantace u pacientů zařazených do studie fáze II dokládá správnost dosažených AUC.
Výskyt VOD nebyl spojen s nadměrnou plazmatickou hladinou. U pacientů s autogenní transplantací
byla pozorována spojitost PK/PD mezi stupněm stomatitidy a zvýšením AUCS. Analýza pacientů s

Stránka 16 z
auto- a alogenní transplantací ukázala vztah PK/PD mezi zvýšením plazmatické hladiny celkového
bilirubinu a zvýšením AUCS.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Busulfan je mutagenní a klastogenní. Busulfan prokázal mutagenitu u Salmonella typhimurium,
Drosophila melanogaster a ječmene. Busulfan vyvolal aberace chromozómů in vitro (v buňkách
hlodavců a lidských buňkách) a in vivo (hlodavci a člověk). U pacientů, kterým byl podáván perorálně
busulfan, byly pozorovány různé chromozomální aberace.
Busulfan patří do třídy látek, které jsou potenciálně kancerogenní na základě mechanizmů svého
účinku. Na základě informací získaných u člověka IARC klasifikoval busulfan do skupiny lidských
kancerogenů. WHO uznalo dokonce přímou souvislost mezi expozicí busulfanu a výskytem tumoru.
Rovněž dosažené údaje ve studiích na zvířatech potvrzují kancerogenní potenciál busulfanu.
Intravenózní podávání busulfanu myším významně zvýšilo výskyt nádorů thymu a vaječníků.
Busulfan je teratogenní u potkanů, myší a králíků. Pozorované malformace a anomálie zahrnují
významné změny v muskuloskeletárním systému, zvýšení tělesné hmotnosti a velikosti. U březích
potkanů busulfan vyvolává sterilitu u samčích i samičích potomků způsobenou nepřítomností
zárodečných buněk ve varlatech a vaječnících. Bylo prokázáno, že busulfan způsobuje sterilitu u
hlodavců. Busulfan snižuje množství oocytů u potkaních samic a vyvolává sterilitu u samců potkanů a
křečků.
Opakované dávky DMA vyvolávají příznaky hepatotoxicity projevující se nejprve zvýšenou hladinou
enzymů v séru a poté histopatologickými změnami v hepatocytech. Vyšší dávky mohou způsobit
hepatální nekrózu, avšak poškození jater lze pozorovat i po jednotlivých vysokých dávkách.
DMA je teratogenní u potkanů. Dávky 400 mg/kg/den DMA podávané během organogeneze
způsobily významné vývojové anomálie. Malformace zahrnovaly vážné anomálie srdce a/nebo
velkých cév jako: perzistující truncus arteriosus, absence ductus arteriosus Botali, koarktaci truncus
pulmonalis a plicních artérií, intraventrikulární defekty srdce. Další časté anomálie byly: rozštěp patra,
anasarka a skeletální anomálie obratlů a žeber. DMA snižuje fertilitu u samců i samic hlodavců. Jediná
s.c. dávka 2,2 g/kg podaná ve 4. dni gestace přerušila březost u 100 % testovaných křečků. U potkanů
způsobila denní dávka 450 mg/kg DMA, podávaná po devět dní, inaktivní spermatogenezi.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek
Dimethylacetamid
Makrogol 6.2. Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými
dalšími léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
Nepoužívejte polykarbonátové injekční stříkačky pro přípravek Busulfan Accord.
6.3. Doba použitelnosti
Injekční lahvičky: 18 měsíců
Naředěný roztok
Chemická a fyzikální stabilita po otevření a naředění v injekčním roztoku 5% glukózy nebo 0,9%
chloridu sodného (9 mg/ml) byla prokázána na dobu:
• 4 hodin (včetně doby infuze) po naředění a uchovávání při 20 °C - 25 °C.
• 15 hodin po naředění a uchovávání při 2 °C - 8 °C a následně 3 hodiny uchovávání při 20 °C -
25 °C (včetně doby infuze).

Stránka 17 z
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po zředění. Není-li použit okamžitě,
doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.
6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C)
Zředěný roztok chraňte před mrazem.
Podmínky uchovávání léčivého přípravku po naředění viz bod 6.3.
6.5. Druh obalu a obsah balení
10 ml koncentrátu pro infuzní roztok v čirých skleněných injekčních lahvičkách (třídy I) uzavřených
pryžovou teflonem potaženou zátkou a hliníkovým fialovým odtrhovacím uzávěrem.
Velikost balení
Balení obsahuje 1 injekční lahvičku nebo 8 injekčních lahviček s 10 ml koncentrátu pro infuzní roztok.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Příprava přípravku Busulfan Accord
Při manipulaci a likvidaci musí být dodrženy nařízené procedury pro správné zacházení a likvidaci
protinádorových léčivých přípravků.
Příprava musí probíhat za přísných aseptických podmínek, přednostně v boxu s laminárním
vertikálním prouděním.
Stejně jako u jiných cytotoxických látek při manipulaci a přípravě roztoku busulfanu je třeba dbát
opatrnosti:
• Doporučuje se použít rukavice a ochranný oděv.
• Jestliže koncentrát nebo zředěný busulfan přijde do styku s pokožkou nebo sliznicí, omyjte tyto
okamžitě důkladně vodou.
Výpočet množství přípravku Busulfan Accord ke zředění a ředicího roztoku
Busulfan Accord se musí před použitím naředit buď injekčním roztokem 0,9% chloridu sodného (mg/ml) nebo 5% injekčním roztokem glukózy.
Množství ředicího roztoku musí být 10x větší než objem přípravku Busulfan Accord, aby se zajistila
konečná koncentrace busulfanu kolem 0,5 mg/ml. Například:
Množství přípravku Busulfan Accord a ředicího roztoku k podání se může vypočítat takto: pro
pacienta s tělesnou hmotností Y kg:
• Množství přípravku Busulfan Accord:
Y (kg) x D (mg/kg) / 6 (mg/ml) = A ml přípravku Busulfan Accord ke zředění
Y: tělesná hmotnost pacienta v kg
D: dávka busulfanu (viz bod 4.2)
• Množství ředicího roztoku:
(A ml přípravku Busulfan Accord) x (10) = B ml ředicího roztoku
Pro přípravu konečného infuzního roztoku přidejte (A) ml přípravku Busulfan Accord do (B) ml
ředicího roztoku (9 mg/ml (0,9%) injekčního roztoku chloridu sodného nebo 5% injekčního roztoku
glukózy)
Příprava infuzního roztoku

Stránka 18 z
• Busulfan Accord musí připravovat vyškolený zdravotnický pracovník za použití sterilní
techniky. Za použití stříkačky, která není polykarbonátová, s jehlou:
- musí být nataženo vypočítané množství přípravku Busulfan Accord z injekční
lahvičky.
- následně musíte vyprázdnit obsah injekční stříkačky do infuzního vaku (nebo
stříkačky), který již obsahuje vypočítané množství zvoleného ředicího roztoku.
Vždy musíte přidat Busulfan Accord do ředicího roztoku, nikoliv ředicí roztok
do přípravku Busulfan Accord. Busulfan Accord nesmí být přidán do infuzního
vaku, který neobsahuje injekční roztok 9 mg/ml roztoku chloridu sodného
(0,9%) nebo 5% roztoku glukózy.
• Naředěný roztok musí být důkladně promíchán několikerým převrácením.
Po naředění 1 ml infuzního roztoku obsahuje 0,5 mg busulfanu.
Naředěný Busulfan Accord je čirý a bezbarvý roztok.
Návod k použití
Před a po každé infuzi propláchněte zavedený katétr přibližně 5 ml roztoku chloridu sodného 9 mg/ml
(0,9%) nebo roztokem 5% glukózy.
Zbytek léčivého přípravku se nesmí proplachovat v infuzním setu rychle, neboť rychlá infuze
busulfanu nebyla testována, a proto není ani doporučována.
Celá předepsaná dávka přípravku Busulfan Accord by měla být aplikovaná během dvou nebo tří hodin
v závislosti na přípravném režimu.
Malé objemy mohou být v průběhu 2 hodin podávány pomocí elektrických stříkaček. V tomto případě
musí být použit infuzní set s minimálním objemem plnění (tj. 0,3-0,6 ml), který je naplněn roztokem
léčivého přípravku před zahájením vlastní infuze busulfanu a poté vypláchnut injekčním roztokem
chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo injekčním roztokem 5% glukózy.
Busulfan Accord infuzní roztok nesmí být podán současně s jiným intravenózním roztokem.
Pro Busulfan Accord nesmí být používané polykarbonátové injekční stříkačky.
Jen na jedno použití. K aplikaci použijte vždy jen čirý roztok bez jakýchkoli částic.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky
na likvidaci cytotoxických léčivých přípravků.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 02-677, Varšava
Polsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
44/308/16-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 20. 7. 10. DATUM REVIZE TEXTU
8. 6.