Busulfan accord Vedlejší a nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Busulfan v kombinaci s cyklofosfamidem a melfalanem
Dospělí
Informace o nežádoucích účincích pocházejí ze dvou klinických studií (n=103) s busulfanem. Těžké
toxicity ovlivňující krevní, jaterní a dýchací systém byly považovány za očekávané účinky
farmakologické léčby i transplantace. Mezi ně jsou zahrnuty i infekce a odmítnutí štěpu hostitelem
(Graft-versus host disease, GVHD), které, i když nemají přímou souvislost s busulfanem, jsou
hlavními příčinami morbidity a mortality, zejména při transplantaci cizích buněk (alogenních HPCT).
Poruchy krve a lymfatického systému:
Myelosuprese a imunosuprese jsou žádoucími terapeutickými účinky léčby. Proto se u všech pacientů
objeví těžká cytopenie: leukopenie 96 %, trombocytopenie 94 % a anemie 88 %. V průměru se

Stránka 7 z
neutropenie objeví do 4 dnů bez ohledu na typ štěpu (autologní i alogenní). Průměrná doba trvání
neutropenie je 6 dní u pacientů s autologní a 9 dní u pacientů s alogenní transplantací.
Poruchy imunitního systému:
Údaje o výskytu akutního odmítnutí štěpu hostitelem (a-GVHD) figurují ve studii OMC-BUS-(alogenní) (n=61). Celkem u 11 pacientů (18 %) se projevilo akutní odmítnutí (a-GVHD). Četnost
výskytu akutního odmítnutí štěpu hostitelem I. a II. stupně byla u 13 % (8/61), zatímco III.-IV. stupně
u 5 % (3/61). Akutní odmítnutí štěpu bylo považováno za závažné u 3 pacientů. Chronické odmítnutí
štěpu hostitelem (c-GCHD) bylo hlášeno, jestliže bylo závažné nebo bylo příčinou úmrtí, a ve studii
bylo hlášeno jako příčina úmrtí u tří pacientů.
Infekce a infestace:
39 % pacientů (40/103) prodělalo jednu nebo více infekčních epizod, z nichž 83 % (33/40) mělo lehký
nebo středně těžký průběh. U 1 % (1/103) se objevila pneumonie s fatálním průběhem a jako život
ohrožující u 3 % pacientů. Ostatní proběhlé infekce byly považovány za závažné u 3 % pacientů.
Horečka byla hlášena u 87 % pacientů a označena jako lehká/středně těžká v 84 % a těžká u 3 %. U % pacientů se objevila zimnice, v 46 % považovaná za lehkou/středně těžkou a v 1 % za těžkou.
Poruchy jater a žlučových cest:
15% závažných nežádoucích účinků představovaly poruchy jaterní. Venookluzní choroba jater
(HVOD) je uznaná za potenciální komplikaci posttransplantační terapie. Šest ze 103 pacientů (6%)
prodělalo HVOD. HVOD se vyskytla u 8,2 % (5/61) pacientů s cizím transplantátem (fatální u dvou
pacientů) a u 2,5 % (1/42) pacientů s vlastním transplantátem. Rovněž se objevilo zvýšení bilirubinu
(n=3) a zvýšení AST (n=1). Mezi 4 pacienty se známkami těžkého jaterního poškození byli 2 pacienti
s diagnostikovanou venookluzní chorobou jater (HVOD).
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:
Jeden pacient z klinických studií s busulfanem zemřel v důsledku syndromu akutní respirační tísně s
následnou intersticiální plicní fibrózou.
Pediatrická populace
Informace o nežádoucích účincích pocházejí z klinické studie provedené u pediatrické populace
(n=55). Těžké toxicity ovlivňující jaterní a dýchací systém byly považovány za očekávané účinky
farmakologické léčby i transplantace.
Poruchy imunitního systému:
Údaje o výskytu akutního odmítnutí štěpu hostitelem (a-GVHD) byly shromážděny od dětské
populace, která podstoupila alogenní transplantaci (n=28). Celkem u 14 pacientů (50 %) se projevilo
akutní odmítnutí (a-GVHD). Četnost výskytu akutního odmítnutí štěpu hostitelem I. a II. stupně se
objevilo u 46,4 % (13/28), zatímco III.-IV. stupně u 3,6 % (1/28). Chronické odmítnutí štěpu
hostitelem (c-GCHD) bylo hlášeno jen v případě, že bylo příčinou úmrtí: 1 pacient zemřel 13 měsíců
po transplantaci.
Infekce a infestace:
Infekce (dokumentovaná a nedokumentovaná febrilní neutropenie) se objevila u 89 % pacientů
(49/55). U 76 % pacientů byla hlášena mírná / středně těžká horečka.
Poruchy jater a žlučových cest:
U 24 % pacientů se objevila zvýšená hladina transamináz (stupeň 3). Venookluzní choroba byla
hlášena u 15 % (4/27) pacientů, kteří podstoupili autologní transplantaci a u 7 % (2/28) pacientů, kteří
podstoupily alogení transplantaci. Případy VOD nebyly fatální ani závažné a stav všech pacientů byl
upraven.
Busulfan v kombinaci s fludarabinem (FB)
Dospělí
Bezpečnostní profil busulfanu v kombinaci s fludarabinem byl vyhodnocen pomocí přehledu
nežádoucích účinků hlášených v publikovaných údajích z klinických studií s režimem RIC. V těchto
studiích dostávalo 1574 pacientů před transplantací hematopoetických progenitorových buněk FB jako
přípravný režim s redukovanou intenzitou (RIC).

Stránka 8 z
Myelosuprese a imunosuprese byly požadovanými terapeutickými účinky přípravného režimu, a proto
nebyly považovány za nežádoucí účinky.
Infekce a infestace:
Výskyt infekčních epizod nebo reaktivace oportunních infekčních agens především odrážejí stav
imunity pacienta, který je v přípravném režimu.
Nejčastějšími nežádoucími účinky z oblasti infekcí byly reaktivace cytomegaloviru (CMV) [rozpětí:
30,7% - 80%], reaktivace viru Epstein-Barrové (EBV) [rozpětí: 2,3% - 61%], bakteriální infekce
[rozpětí: 32,0% - 38,9%] a virové infekce [rozpětí: 1,3% - 17,2%].
Gastrointestinální poruchy:
Nejvyšší četnost nauzey a zvracení byla 59,1 % a nejvyšší četnost stomatitidy byla 11 %.
Poruchy ledvin a močových cest:
Bylo naznačováno, že z důvodu imunosupresivního účinku fludarabinu byly přípravné režimy
obsahující fludarabin spojeny s vyšším výskytem oportunních infekcí po transplantaci. Pozdní
hemoragické cystitidy, které se vyskytly 2 týdny po transplantaci, pravděpodobně souvisely s virovou
infekcí / reaktivací. Hemoragické cystitidy včetně hemoragické cystitidy vyvolané virovou infekcí
byly hlášeny v rozpětí mezi 16 % a 18,1 %.
Poruchy jater a žlučových cest:
VOD bylo hlášeno s rozpětím mezi 3,9 % a 15,4 %.
Mortalita související s léčbou / mortalita bez relapsu (treatment-related mortality / non-relapse
mortality - TRM/NRM) hlášená do dne +100 po transplantaci byla také zkoumána pomocí revize
publikovaných údajů z klinických studií. Do této mortality byla zahrnuta úmrtí, která mohla být
připsána sekundárním nežádoucím účinkům po HPCT a nesouvisející s relapsem/progresí základních
hematologických malignit.
Nejčastěji hlášenými příčinami TRM/NRM byly infekce/sepse, GVHD, plicní onemocnění a orgánové
selhání.
Shrnutí nežádoucích účinků v tabulce
Frekvence jsou definované jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100, < 1/10), méně časté (≥ 1/1000, <
1/100), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Nežádoucí účinky pocházející z průzkumu po
uvedení na trh byly zařazeny do tabulky s četností "není známo".
Busulfan v kombinaci s cyklofosfamidem nebo melfalanem
Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené u dospělých i pediatrické populace častěji, než jako
jednotlivé případy zařazené podle systémové klasifikace orgánů a podle četnosti výskytu. V každé
skupině podle frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí snižující se závažnosti.
Třída
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Není známo
Infekce a
infestace
Rýma,
faryngitida.

Poruchy krve a
lymfatického
systému
Neutropenie,
trombocytopenie,
febrilní
neutropenie,
anemie,
pancytopenie.

Poruchy
imunitního
systému

Alergické reakce.

Stránka 9 z
Endokrinní
poruchy
Hypogonadism
us **
Poruchy
metabolismu a
výživy

Anorexie,
hyperglykémie,
hypokalcemie,
hypokalemie,
hypomagnezemie
,hypofosfatemie.
Hyponatrémie
.

Psychiatrické
poruchy
Úzkost, deprese,
nespavost.
Zmatenost. Delirium,
nervozita,
halucinace,
agitovanost.

Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy,
závrať.
Epileptické
záchvaty,
encefalopatie,
krvácení do
mozku.

Poruchy oka

Katarakta,
ztenčení
rohovky,
poruchy
čočky***.
Srdeční poruchy

Tachykardie. Arytmie,
fibrilace síní,
kardiomegalie
, perikardiální
výpotek,
perikarditida.
Ventrikulární
extrasystoly,
bradykardie.

Cévní poruchy

Hypertenze,
hypotenze,
trombóza,
vazodilatace.
Trombóza
femorální
artérie, syndrom
kapilárního
úniku.

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dyspnoe,
epistaxe, kašel,
škytavka.
Hyperventilac
e, respirační
selhání,
Alveolární
aemoragie,
astma,
atelektáza,
pleurální
výpotek.

Hypoxie.

Intersticiální
plicní
onemocnění.
Gastrointestinál
ní poruchy
Stomatitida,
průjem, bolest
břicha, nauzea,
zvracení,
dyspepsie,
Hematemeze,
ileus,
ezofagitida.
Gastrointestinál
ní krvácení.
Hypoplazie
zubu **

Stránka 10 z
ascites, zácpa,
nepříjemné pocity
v oblasti
konečníku.
Poruchy jater a
žlučových cest

Hepatomegalie,
ikterus.
Venookluzní
choroba
jater*.

Poruchy kůže a
podkožní tkáně

Vyrážka, pruritus,
alopecie.
Deskvamace
kůže, erytém,
poruchy
pigmentace.

Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Myalgie, bolest
zad, artralgie.

Poruchy ledvin
a močových cest

Dysurie, oligurie. Hematurie,
středně těžká
ledvinová
nedostatečnost

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu

Předčasná
menopauza,
selhání
vaječníků**
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Astenie, zimnice
horečka, bolest na
hrudi, edém,
celkový edém,
bolest, bolest
nebo zánět v
místě aplikace,
mukozitida.

Vyšetření

Zvýšení
transamináz,
hyperbilirubinémi
e, zvýšení GGT,
zvýšení ALT,
zvýšení tělesné
hmotnosti
abnormální
dechové zvuky,
zvýšený kreatinin.

Zvýšená
hladina urey v
krvi, snížená
ejekční frakce.


*Venookluzní choroba jater se častěji vyskytuje u pediatrické populace.
**Hlášeno po uvedení i.v. busulfanu na trh.
***Hlášeno po uvedení perorálního busulfanu na trh.
Busulfan v kombinaci s fludarabinem (FB)

Stránka 11 z
Četnost jednotlivých nežádoucích účinků uvedených v následující tabulce byla definována podle
nejvyšší četnosti výskytu pozorované v publikovaných klinických studiích s režimem RIC, ve kterých
byla jasně identifikovaná populace léčená FB, bez ohledu na schéma podávání busulfanu a cílové
parametry. Nežádoucí účinky hlášené ve více než jen v ojedinělých případech jsou uvedeny níže podle
tříd orgánových systémů a frekvence.
Třída orgánových
systémů
Velmi časté Časté Není známo*
Infekce a
infestace
Virová infekce,
reaktivace CMV,
reaktivace EBV,
bakteriální infekce
Invazivní
mykotická
infekce, plicní
infekce.
Mozkový absces,
celulitida, sepse.
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Febrilní
neutropenie.
Poruchy
metabolismu a
výživy

Hypalbuminémie,
porucha
elektrolytů,
hyperglykémie.
Anorexie.

Psychiatrické
poruchy
Agitovanost,
stav zmatenosti,
halucinace.

Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy,
poruchy
nervového
systému
[neklasifikované
jinde].
Mozková
hemoragie,
encefalopatie.
Srdeční poruchy

Fibrilace síní.
Cévní poruchy

Hypertenze.


Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Plicní
hemoragie.
Respirační selhání.
Gastrointestinální
poruchy
Nauzea, zvracení,
průjem,
stomatitida.
Gastrointestinální
hemoragie.
Hypoplazie
zubu*

Poruchy jater a
žlučových cest

Venookluzivní
onemocnění jater.

Žloutenka, jaterní
onemocnění.

Stránka 12 z
Poruchy kůže a
podkožní tkáně

Vyrážka.


Poruchy ledvin a
močových cest

Hemoragická
cystitida**
Onemocnění
ledvin.

Oligurie.
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Mukozitida.

Astenie, edém,
bolest.
Vyšetření

Zvýšení
transamináz,
zvýšení bilirubinu,
zvýšení ALP.
Zvýšený
kreatinin.
Zvýšená hladina
laktátdehydrogenázy
v krvi, zvýšená
hladina kyseliny
močové v krvi,
zvýšená hladina
urey v krvi, Zvýšení
GGT, zvýšení
tělesné hmotnosti.

* hlášení po uvedení na trh
** včetně hemoragické cystitidy vyvolané virovou infekcí

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku.
Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek