Busulfan accord Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: alkylsulfonáty, ATC kód: L01ABMechanismus účinku
Busulfan je silná cytotoxická a bifunkční alkylační látka. Ve vodním prostředí produkuje uvolňování
metanosulfonátových skupin ionty uhlíku, které mohou alkylovat DNA, což je považováno za důležitý
biologický mechanismus pro cytotoxický efekt busulfanu.
Klinická účinnost a bezpečnost
Busulfan v kombinaci s cyklofosfamidem
Dospělí
Dokumentování bezpečnosti a účinnosti busulfanu v kombinaci s cyklofosfamidem v léčbě BuCypřed konvenční alogenní a/nebo autologní HPCT pochází z dvou klinických studií (OMC-BUS-4 a
OMC-BUS-3).
Byly provedeny dvě prospektivní, jednoramenné, otevřené, nekontrolované studie fáze II u pacientů s
hematologickým onemocněním, z nichž většina byla v pokročilém stadiu nemoci.
Nemoci zde zahrnuté byly akutní leukémie po první remisi, v prvním nebo několikátém relapsu, v
první remisi (vysoké riziko) nebo po neúspěšné indukci; chronická melogenní leukémie v chronickém
nebo pokročilém stadiu; prvotní léčbě vzdorující nebo resistentní Hodgkinova nemoc nebo non-
Hodgkinův lymfom v relapsu a myelodysplastický syndrom.
Pacienti dostali busulfan v dávce 0,8 mg/kg každých 6 hodin v infuzi, celkem 16 dávek, s následným
podáním cyklofosfamidu 60 mg/kg jednou denně po dva dny (léčba BuCy2). Hlavními parametry
účinnosti v těchto studiích byly myeloablace, úspěšnost transplantace, relaps a přežití. V obou studiích
dostali všichni pacienti všech šestnáct dávek busulfanu (16/16). Žádný pacient nepřerušil léčbu z
důvodu nežádoucích účinků způsobených busulfanem.
U všech pacientů se projevila těžká myelosuprese. Potřebná doba pro dosažení absolutního počtu
neutrofilů (ANC) většího než 0,5 x 109 /l byla 13 dní (v rozsahu 9-29 dní) u pacientů s cizím
transplantátem (OMC-BUS-4) a 10 dní (rozsah 8-19 dní) u pacientů s vlastním transplantátem
(OMCBUS-3). Všichni hodnocení pacienti měli štěp. Nedošlo k primárnímu ani sekundárnímu
odmítnutí štěpu. U pacientů s cizím transplantátem byla za více než 100 dní po transplantaci celková
mortalita 13 % (8/61) a mortalita nesouvisející s vlastní chorobou 10 % (6/61). Během téže doby
nedošlo k žádnému úmrtí u příjemců vlastních transplantátů.
Pediatrická populace
Dokumentování bezpečnosti a účinnosti busulfanu v kombinaci s cyklofosfamidem v režimu BuCynebo v kombinaci s melfalanem v režimu BuMel před konvenční alogenní a/nebo autologní HPCT
pochází z klinické studie F60002 IN 101 G0.
Pacientům byly podávány dávky uvedené v bodě 4.2.
U všech pacientů se projevila těžká myelosuprese. Potřebná doba pro dosažení absolutního počtu
neutrofilů (ANC) většího než 0,5 x 109 /l byla 21 dní (v rozsahu 12-47 dní) u pacientů, kteří
podstoupili alogenní transplantaci a 11 dní (rozsah 10-15 dní) u těch pacientů, kteří podstoupili
autologní transplantaci. U všech dětí došlo k přijetí štěpu. Nedošlo k primárnímu ani sekundárnímu
odmítnutí štěpu. U 93 % pacientů, kteří podstoupili alogenní transplantaci, byl hlášen plný
chimérismus. V průběhu prvních 100 dní po transplantaci a dále do jednoho roku po transplantaci
nedošlo k žádnému úmrtí souvisejícímu s přípravným režimem.
Busulfan v kombinaci s fludarabinem (FB)
Dospělí
Dokumentování bezpečnosti a účinnosti busulfanu v kombinaci s fludarabinem (FB) podávaným před
alogenní HPCT pochází z přehledu literatury ze 7 publikovaných klinických studií, které zahrnovaly

Stránka 14 z
731 pacientů s myeloidními a lymfoidními malignitami a referovaly o použití busulfanu v infuzi
podávané jednou denně místo podání ve čtyřech dávkách za den.
Pacienti dostali přípravný režim založený na podání fludarabinu, po kterém po 2 nebo 3 po sobě
následující dny ihned následovala jednotlivá dávka busulfanu 3,2 mg/kg. Celková dávka busulfanu
podaná jednomu pacientovi byla mezi 6,4 mg/kg a 9,6 mg/kg.
Kombinace FB umožnila dostatečnou myeloablaci modulovanou pomocí intenzity přípravného
režimu, a to změnou počtu dní, kdy byla podávána infuze busulfanu. Ve většině studií bylo u 80-% pacientů hlášeno rychlé a kompletní přihojení štěpu. Ve většině publikací byl hlášen kompletní
chimérismus dárce ve dni +30 u 90-100 % pacientů. Dlouhodobé výsledky potvrdily, že byla udržena
účinnost bez výskytu neočekávaných účinků.
Jsou dostupné údaje z nedávno dokončené prospektivní multicentrické studie fáze 2 zahrnující pacientů ve věku 18-65 let, u kterých byly diagnostikovány různé hematologické malignity a kteří
podstoupili alogenní HCT s přípravným režimem s redukovanou intenzitou založeným na FB
(busulfan podáván 3 dny). V této studii u všech pacientů až na jednoho došlo k přihojení štěpu během
mediánu 15 dní (rozmezí 10-23) po alogenní HCT. Celkový výskyt obnovy neutrofilů ve 28. dni byl
98,8 % (95% IS, 85,7-99,9%). K přihojení trombocytů došlo v mediánu 9 (rozmezí 1-16) dnů od
alogenní HCT.
Míra celkového přežití (OS) po 2 letech byla 61,9 % (95% IS, 51,1-72,7%). Po 2 letech byl celkový
výskyt NRM 11,3 % (95% IS, 5,5-19,3%) a celkový výskyt relapsu nebo progrese po alogenní HCT
byl 43,8 % (95% IS, 31,1-55,7%). Odhad DFS podle Kaplan Meierovy metody po 2 letech byl 49,9 %
(95% IS, 32,6-72,7%).