Busulfan accord Pro děti, pediatrická populace

Stránka 2 z
Doporučená dávka přípravku Busulfan Accord je následující:

Skutečná tělesná hmotnost (v kg) Dávka přípravku
Busulfan Accord
(mg/kg)
<9 1,9 až < 16 1,16 až 23 1,> 23 až 34 0,> 34 0,S následným:
• podáním cyklofosfamidu (BuCy4) ve 4 cyklech v dávce 50 mg/kg tělesné hmotnosti nebo
• jednorázovým podáním melfalanu v dávce 140 mg/m2 (BuMel)
minimálně 24 hodin po 16. dávce přípravku Busulfan Accord (viz bod 4.5).
Busulfan Accord se podává ve dvouhodinové infuzi každých 6 hodin po 4 po sobě následující dny.
Celkově pacient obdrží 16 dávek před podáním cyklofosfamidu nebo melfalanu a před transplantací
hematopoetických progenitorových buněk (HPCT).
Starší pacienti
Pacienti starší než 50 let (n=23) byli úspěšně léčeni přípravkem Busulfan Accord bez úpravy
dávkování. Pro pacienty starší než 60 let jsou však k dispozici jen omezené informace o bezpečném
užívání přípravku Busulfan. Pro starší pacienty (viz bod 5.2) by se měla použít stejná dávka jako pro
dospělé (< 50 let věku).
Busulfan Accord v kombinaci s fludarabinem (FB)
Dospělí
Doporučená dávka a schéma podávání jsou:
• fludarabin podávaný jako hodinové infuze jednotlivých denních dávek 30 mg/m2 po 5 po sobě
následujících dnů nebo 40 mg/m2 během 4 po sobě následujících dnů.
• Busulfan Accord bude podáván formou tříhodinových infuzí jednotlivých denních dávek 3,mg/kg bezprostředně po podání fludarabinu; podáván bude 2 nebo 3 po sobě následující dny.
Pediatrická populace (0-17 let věku)
Bezpečnost a účinnost FB u pediatrické populace nebyla stanovena.
Starší pacienti
Podávání režimu FB nebylo specificky studováno u starších pacientů. Nicméně v publikacích byly
zprávy o více než 500 pacientech ve věku ≥ 55 let s přípravným režimem FB, přičemž výsledky
týkající se účinnosti byly podobné jako u mladších pacientů. Žádná úprava dávky nebyla považována
za nutnou.
Obézní pacienti
Dospělí
Pro obézní pacienty se musí zvážit dávkování založené na přizpůsobené ideální tělesné hmotnosti
(AIBW, adjusted ideal body weight).
Ideální tělesná hmotnost (IBW, ideal body weight) se vypočítá takto:
• IBW mužů (kg) = 50 + 0,91 x (výška v cm-152);
• IBW žen (kg) = 45 + 0,91 x (výška v cm-152).

Stránka 3 z
Přizpůsobená ideální tělesná hmotnost (AIBW) se vypočítá následovně:
• AIBW = IBW + 0,25x (skutečná tělesná hmotnost - IBW).
Pediatrická populace
Tento léčivý přípravek se nedoporučuje u obézních dětí a dospívajících s indexem tělesné hmotnosti
(BMI) vyšším než 30 kg/m2, dokud nebudou známy další údaje.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Studie s pacienty s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny, ale protože se přípravek Busulfan
Accord močí vylučuje jen mírně, není nutné u těchto pacientů měnit dávkování.
Doporučuje se však zvýšená opatrnost (viz body 4.8 a 5.2).
Pacienti s poruchou funkce jater
Působení přípravku Busulfan Accord ani busulfanu nebylo u pacientů s poruchou funkce jater
sledováno.
Doporučuje se velká opatrnost, zejména u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.4).
Způsob podání
Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním
Busulfan Accord musí být před podáním naředěn. Konečná koncentrace přípravku se má přiblížit
hodnotě 0,5 mg/ml busulfanu. Busulfan Accord se musí podávat v intravenózní infuzi za pomoci
centrálního žilního katetru.
Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Busulfan Accord nesmí být aplikován rychlou intravenózní injekcí, v bolusu nebo periferní injekcí.
Všichni pacienti musí být premedikováni antikonvulzivními přípravky, aby se předešlo konvulzivním
stavům způsobeným vysokými dávkami busulfanu.
Doporučuje se podávat antikonvulziva 12 hodin před podáním přípravku Busulfan Accord a do hodin po podání poslední dávky.
Ve studiích s dospělými a pediatrickými pacienty byl pacientům aplikován v rámci antikonvulzní
profylaxe buď fenytoin nebo benzodiazepiny (viz bod 4.4 a 4.5).
Před první dávkou přípravku Busulfan Accord a po celou dobu jeho podávání se musí podávat
antiemetika podle pevného schématu v souladu s místními zvyklostmi.
4.3. Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Těhotenství (viz bod 4.6)
4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Důsledkem léčby busulfanem při doporučeném dávkování a intervalech je hluboká myelosuprese, ke
které dochází u všech pacientů. Může se rozvinout těžká granulocytopenie, trombocytopenie, anemie
nebo jejich kombinace. Během léčby jsou proto nutné časté kontroly kompletního krevního obrazu
včetně diferenciálního počtu leukocytů a trombocytů a to do doby návratu k normálním hodnotám.
Na dobu neutropenické periody se musí počítat s profylaktickou nebo empirickou aplikací antiinfekční
terapie (proti bakteriím, houbám a virům). Musí se rovněž počítat s aplikací erytrocytů a trombocytů,
stejně jako s aplikací růstových faktorů, jako je růstový faktor pro granulocyty (G-CSF).
Pacienti, kteří jsou současně léčeni konvenční dávkou busulfanu a itrakonazolu nebo metronidazolu, je
nutné pečlivě sledovat kvůli příznakům toxicity způsobené busulfanem. Při souběžném užívání těchto
látek s busulfanem se doporučuje provádět každý týden kontroly krevního obrazu (viz bod 4.5).
Dospělí pacienti

Stránka 4 z
Absolutní hodnota neutrofilů < 0,5 x 109 /l v průměru 4 dny po transplantaci se objevila u 100 %
pacientů a obnovila se v průměru 10 dnů po autologní a 13 dnů po alogenní transplantaci (průměr
neutropenické periody byl 6, resp. 9 dnů). Trombocytopenie (< 25 x 109 /l nebo vyžadující transfuzi
trombocytů) se objevila mezi 5. - 6. dnem u 98 % pacientů. Anemie (hemoglobin < 8,0 g/dl) se
vyskytla u 69 % pacientů.
Pediatrická populace
Absolutní hodnota neutrofilů < 0,5 x 109 /l v průměru 3 dny po transplantaci se objevila u 100 %
pacientů a obnovila se v průměru 5 dnů po autologní a 18,5 dnů po alogenní transplantaci.
Trombocytopenie (< 25 x 109 /l nebo vyžadující transfuzi trombocytů) se objevila u 100 % dětských
pacientů. Anemie (hemoglobin < 8,0 g/dl) se vyskytla u 100 % pacientů.
U dětí s hmotností < 9 kg může být v některých případech žádoucí terapeutické monitorování léčiva,
obzvláště u velice malých dětí a novorozenců (viz bod 5.2).
U Fanconiho anemie jsou buňky přecitlivělé na alkylační látky, které navozují přemostění inter- a
intravazeb v DNA. S užíváním busulfanu jako přípravku připravujícího děti s Fanconiho anemií na
transplantaci CSH jsou jen omezené klinické zkušenosti. Z tohoto důvodu by měl být přípravek
Busulfan Accord používán u těchto pacientů s opatrností.
Porucha funkce jater
Busulfan nebyl studován u pacientů s poruchou funkce jater. Protože se busulfan metabolizuje
převážně v játrech, má se používat opatrně u pacientů s preexistující poruchou jaterních funkcí, zvláště
pak u pacientů s těžkou jaterní poruchou. Při léčení těchto pacientů se doporučuje pravidelně
monitorovat sérové transaminázy, alkalickou fosfatázu a bilirubin po dobu 28 dní po provedené
transplantaci, aby bylo možno včas zjistit hepatotoxicitu.
Největší komplikací, která může nastat během léčby přípravkem Busulfan Accord, je okluze jaterních
cév. Toto riziko narůstá u pacientů, kteří již dříve podstoupili radioterapii nebo tři či více cyklů
chemoterapie, anebo již předtím prodělali transplantaci progenitorových buněk (viz bod 4.8.)
Paracetamol může snížit metabolismus busulfanu, proto je nutné ho s opatrností podávat současně s
přípravkem Busulfan Accord, ale i v době do 72 hodin před busulfanem (viz bod 4.5).
Klinické studie neprokázaly u žádného z léčených pacientů srdeční tamponádu nebo jinou specifickou
srdeční toxicitu související s busulfanem. Přesto se musí u pacientů používajících busulfan provádět
pravidelné kontroly srdeční činnosti (viz bod 4.8).
Ve studiích s busulfanem byl zaznamenán u jednoho pacienta syndrom akutní respirační tísně s
následnou zástavou dýchání spojený s intersticiální plicní fibrózou. Tento pacient zemřel, aniž by byla
určena jasná etiologie. Busulfan může také vyvolat plicní toxicitu, která se může přidat k účinkům
jiných cytotoxických látek. Proto musí být věnována zvláštní pozornost jakýmkoliv plicním obtížím u
pacientů s proběhlým ozařováním mediastina anebo plic v anamnéze (viz bod 4.8.).
Během léčby přípravkem Busulfan Accord musí být pravidelně kontrolovány i renální funkce (viz bod
4.8).
Při léčbě velkými dávkami busulfanu byly zaznamenány epileptické záchvaty (konvulze). Proto je
třeba dbát zvláštní opatrnosti při podávání přípravku Busulfan Accord v doporučených dávkách
pacientům s anamnézou záchvatů. Pacientům musí být předem podána odpovídající antikonvulzní
profylaxe. Ve studiích u dospělých a dětí byly získány údaje o busulfanu při souběžném podávání buď
fenytoinu, nebo benzodiazepinů v rámci antikonvulzivní profylaxe. Účinky těchto antikonvulziv na
farmakokinetiku busulfanu byly zkoumány v rámci studie fáze II (viz bod 4.5).
Pacientům má být vysvětleno zvýšené riziko sekundární malignity. Na základě poznatků u lidí byl
busulfan klasifikován Mezinárodní agenturou pro výzkum rakoviny (IARC) jako lidský karcinogen.
Světová zdravotnická organizace uznala příčinnou souvislost mezi působením busulfanu a rakovinou.
U leukemických pacientů léčených busulfanem byly nalezeny rozličné cytologické abnormality a mezi
nimi i karcinomy. Busulfan je považován za leukemogenní.
Fertilita

Stránka 5 z
Busulfan může narušit fertilitu. Proto se mužům léčeným přípravkem Busulfan Accord radí, aby
během léčby a alespoň 6 měsíců po ní nepočali dítě a aby využili možnosti kryokonzervace spermií
před léčbou kvůli možné ireversibilní neplodnosti vzniklé jako následek léčby přípravkem Busulfan
Accord.
U premenopauzálních pacientek se běžně vyskytuje ovariální suprese a amenorea s menopauzálními
symptomy. Léčení busulfanem u preadolescentního děvčátka zabránilo nástupu puberty následkem
zastavení ovulace. U mužských pacientů byla zaznamenána impotence, sterilita, azoospermie a
testikulární atrofie. Také rozpustný dimetylacetamid (DMA) může narušit plodnost. DMA snižuje
plodnost u samců i samic hlodavců (viz body 4.6 a 5.3).

Při přípravných režimech s vysokými dávkami, v kterých byl busulfan podáván v kombinaci s jinou
přípravnou léčbou, byly zaznamenány případy trombotické mikroangiopatie po transplantaci
hematopoetických buněk (HCT), včetně fatálních případů.