Busulfan accord Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika busulfanu byla zkoumána. Uváděné informace o biotransformaci a vylučování jsou
založeny na poznatcích s perorálně podávaným busulfanem.
Farmakokinetika u dospělých
Absorpce
Farmakokinetika intravenózního busulfanu byla studována u 124 vyhodnocených pacientů po
dvouhodinové intravenózní infuzi celkem šestnácti dávek podávaných po čtyři dny. Po intravenózním
podání busulfanu v infuzi je jeho biologická dostupnost okamžitá a kompletní. Srovnatelné
koncentrace busulfanu v plazmě byly zjištěny u dospělých pacientů přijímajících jak perorální (v
dávce 1 mg/kg), tak intravenózní busulfan (v dávce 0,8 mg/kg). Nízká inter (CV = 21%) a
intraindividuální (CV = 12%) variabilita pacientů týkající se koncentrace busulfanu v krvi byla
prokázána pomocí farmakokinetické analýzy populace, provedené na 102 pacientech.
Distribuce
Konečný objem distribuce Vz se pohyboval v rozsahu od 0,62 do 0,85 l/kg.
Koncentrace busulfanu v mozkomíšním moku jsou srovnatelné s koncentracemi v plazmě, i když tyto
koncentrace zřejmě nestačí pro jeho antitumorózní aktivitu.
Reversibilní vazba na plazmatické bílkoviny byla kolem 7 %. Ireversibilní vazba, především na
albumin, je kolem 32 %.
Biotrasnformace
Busulfan je z největší části metabolizován konjugací s glutathionem (jednak spontánně a dále pomocí
glutathion-S-transferázy). Glutathionový konjugát se dále metabolizuje oxidací v játrech. O žádném z
metabolitů se nepředpokládá, že by významně přispěl k účinnosti nebo toxicitě.
Eliminace
Celková plazmatická clearance se pohybuje v rozsahu 2,25-2,74 ml/min/kg. Terminální poločas je v
rozsahu 2,8-3,9 hodin.
Přibližně 30 % podané dávky se vyloučí do moči za 48 hodin, z toho 1 % jako nezměněný busulfan.
Vylučování busulfanu stolicí je zanedbatelné. Ireversibilní vazbou na proteiny lze vysvětlit toto
nekompletní vyloučení. Nevylučuje se ani vliv "long-lasting" metabolitů.

Stránka 15 z
Linearita
Po intravenózním podání busulfanu v dávkách až do 1 mg/kg byl prokázán dávce úměrný nárůst
busulfanu v krvi.
V porovnání s režimem podávání čtyřikrát denně je režim podávání jednou denně charakterizován
vyšší maximální koncentrací, nulovou kumulací léku a vymývací periodou (obdobím bez výskytu
busulfanu v oběhu) mezi po sobě následujícími podáními. Přehled literatury umožňuje srovnání
farmakokinetiky provedené v rámci jedné studie nebo mezi studiemi navzájem. Toto srovnání
prokázalo nezměněné na dávce nezávislé farmakokinetické parametry, a to bez ohledu na dávku nebo
schéma podání. Zdá se, že doporučená intravenózní dávka busulfanu podaná buď jako jednotlivá
infuze (3,2 mg/kg) nebo rozdělená do 4 infuzí (0,8 mg/kg) poskytla ekvivalentní denní plasmatické
expozice s podobnou variabilitou u jednoho pacienta i mezi pacienty. Výsledkem je, že kontrola AUC
pro intravenózní busulfan se v rozmezí terapeutického okna nemění, což objasňuje podobnou cílovou
účinnost mezi těmito dvěma schématy.
Farmakokinetické / farmakodynamické vztahy
Literatura pojednávající o busulfanu navrhuje pro plazmatickou koncentraci (AUC) "terapeutické
okno" mezi 900 a 1500 μmol/l.min na jedno podání (což odpovídá denní expozici mezi 3600 a μmol/l.min). Během klinických zkoušek s intravenózním busulfanem podávaným v dávce 0,80 mg/kg
čtyřikrát denně byla u 90 % pacientů zjištěna koncentrace pod horním limitem (AUC μmol/l.min) a u nejméně 80 % bylo v rozmezí cílového terapeutického okna (900-1500 μmol/l.min).
Podobných cílových parametrů je dosaženo při denní expozici mezi 3600-6000 μmol/l.min po
intravenózním podání busulfanu 3,2 mg/kg jednou denně.
Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce jater nebo ledvin
Účinky renální dysfunkce na farmakokinetiku intravenózního busulfanu nebyly hodnoceny. Účinky
hepatické dysfunkce na farmakokinetiku intravenózního busulfanu nebyly hodnoceny. Nicméně riziko
toxicity jater může být u této populace zvýšené.
U pacientů nad 60 let nebyly podle dosažitelných dat z intravenózního busulfanu zaznamenány žádné
s věkem související účinky na clearance busulfanu.
Pediatrická populace
V klinických studiích byla u pacientů ve věku od 6 měsíců do 17 let zaznamenána proměnlivost
plazmatické clearance v rozsahu od 2,52 do 3,97 ml/min/kg. Terminální poločas je v rozsahu 2,24 až
2,5 hodin.
Interindividuální a intraindividuální variabilita plazmatické koncentrace byla nižší než 20 %, resp. %.
Farmakokinetická analýza populace se uskutečnila ve skupině 205 dětí adekvátně rozdělených na
základě jejich tělesné hmotnosti (3,5 až 62,5 kg), biologických charakteristik a charakteristik
onemocnění (maligní a nemaligní), takže zastupují vysokou heterogenitu dětí podstupujících HPCT.
Tato studie prokázala, že tělesná hmotnost byla predominantním faktorem pro vysvětlení variability
farmakokinetiky busulfanu u dětí podle plochy povrchu těla nebo věku.
Doporučená dávka u dětí, podrobně popsaná v bodě 4.2, umožňuje u 70 až 90 % dětí o hmotnosti ≥ kg dosažení terapeutického okna (900 až 1500 μmol/l.min). U dětí s hmotností < 9 kg byla pozorována
vyšší variabilita, která vedla k dosažení terapeutického okna (900 až 1500 μmol/l/min) pouze u 60 %
dětí. U těchto 40 % dětí s hmotností < 9 kg byla AUC rovnoměrně distribuovaná nad nebo pod
cílovými mezními hodnotami, tedy 20 % pod 900 a 20 % nad 1500 μmol/l.min při dávce 1 mg/kg. Z
tohoto hlediska může u dětí s hmotností < 9 kg sledování plazmatické koncentrace busulfanu
(sledování farmakokinetického profilu) z důvodu úpravy dávky zlepšit jeho cílové působení, obzvláště
u velice malých dětí a novorozenců.
Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Úspěšná transplantace u pacientů zařazených do studie fáze II dokládá správnost dosažených AUC.
Výskyt VOD nebyl spojen s nadměrnou plazmatickou hladinou. U pacientů s autogenní transplantací
byla pozorována spojitost PK/PD mezi stupněm stomatitidy a zvýšením AUCS. Analýza pacientů s

Stránka 16 z
auto- a alogenní transplantací ukázala vztah PK/PD mezi zvýšením plazmatické hladiny celkového
bilirubinu a zvýšením AUCS.