Busulfan accord Užívání po expiraci, upozornění a varování

Důsledkem léčby busulfanem při doporučeném dávkování a intervalech je hluboká myelosuprese, ke
které dochází u všech pacientů. Může se rozvinout těžká granulocytopenie, trombocytopenie, anemie
nebo jejich kombinace. Během léčby jsou proto nutné časté kontroly kompletního krevního obrazu
včetně diferenciálního počtu leukocytů a trombocytů a to do doby návratu k normálním hodnotám.
Na dobu neutropenické periody se musí počítat s profylaktickou nebo empirickou aplikací antiinfekční
terapie (proti bakteriím, houbám a virům). Musí se rovněž počítat s aplikací erytrocytů a trombocytů,
stejně jako s aplikací růstových faktorů, jako je růstový faktor pro granulocyty (G-CSF).
Pacienti, kteří jsou současně léčeni konvenční dávkou busulfanu a itrakonazolu nebo metronidazolu, je
nutné pečlivě sledovat kvůli příznakům toxicity způsobené busulfanem. Při souběžném užívání těchto
látek s busulfanem se doporučuje provádět každý týden kontroly krevního obrazu (viz bod 4.5).
Dospělí pacienti

Stránka 4 z
Absolutní hodnota neutrofilů < 0,5 x 109 /l v průměru 4 dny po transplantaci se objevila u 100 %
pacientů a obnovila se v průměru 10 dnů po autologní a 13 dnů po alogenní transplantaci (průměr
neutropenické periody byl 6, resp. 9 dnů). Trombocytopenie (< 25 x 109 /l nebo vyžadující transfuzi
trombocytů) se objevila mezi 5. - 6. dnem u 98 % pacientů. Anemie (hemoglobin < 8,0 g/dl) se
vyskytla u 69 % pacientů.
Pediatrická populace
Absolutní hodnota neutrofilů < 0,5 x 109 /l v průměru 3 dny po transplantaci se objevila u 100 %
pacientů a obnovila se v průměru 5 dnů po autologní a 18,5 dnů po alogenní transplantaci.
Trombocytopenie (< 25 x 109 /l nebo vyžadující transfuzi trombocytů) se objevila u 100 % dětských
pacientů. Anemie (hemoglobin < 8,0 g/dl) se vyskytla u 100 % pacientů.
U dětí s hmotností < 9 kg může být v některých případech žádoucí terapeutické monitorování léčiva,
obzvláště u velice malých dětí a novorozenců (viz bod 5.2).
U Fanconiho anemie jsou buňky přecitlivělé na alkylační látky, které navozují přemostění inter- a
intravazeb v DNA. S užíváním busulfanu jako přípravku připravujícího děti s Fanconiho anemií na
transplantaci CSH jsou jen omezené klinické zkušenosti. Z tohoto důvodu by měl být přípravek
Busulfan Accord používán u těchto pacientů s opatrností.
Porucha funkce jater
Busulfan nebyl studován u pacientů s poruchou funkce jater. Protože se busulfan metabolizuje
převážně v játrech, má se používat opatrně u pacientů s preexistující poruchou jaterních funkcí, zvláště
pak u pacientů s těžkou jaterní poruchou. Při léčení těchto pacientů se doporučuje pravidelně
monitorovat sérové transaminázy, alkalickou fosfatázu a bilirubin po dobu 28 dní po provedené
transplantaci, aby bylo možno včas zjistit hepatotoxicitu.
Největší komplikací, která může nastat během léčby přípravkem Busulfan Accord, je okluze jaterních
cév. Toto riziko narůstá u pacientů, kteří již dříve podstoupili radioterapii nebo tři či více cyklů
chemoterapie, anebo již předtím prodělali transplantaci progenitorových buněk (viz bod 4.8.)
Paracetamol může snížit metabolismus busulfanu, proto je nutné ho s opatrností podávat současně s
přípravkem Busulfan Accord, ale i v době do 72 hodin před busulfanem (viz bod 4.5).
Klinické studie neprokázaly u žádného z léčených pacientů srdeční tamponádu nebo jinou specifickou
srdeční toxicitu související s busulfanem. Přesto se musí u pacientů používajících busulfan provádět
pravidelné kontroly srdeční činnosti (viz bod 4.8).
Ve studiích s busulfanem byl zaznamenán u jednoho pacienta syndrom akutní respirační tísně s
následnou zástavou dýchání spojený s intersticiální plicní fibrózou. Tento pacient zemřel, aniž by byla
určena jasná etiologie. Busulfan může také vyvolat plicní toxicitu, která se může přidat k účinkům
jiných cytotoxických látek. Proto musí být věnována zvláštní pozornost jakýmkoliv plicním obtížím u
pacientů s proběhlým ozařováním mediastina anebo plic v anamnéze (viz bod 4.8.).
Během léčby přípravkem Busulfan Accord musí být pravidelně kontrolovány i renální funkce (viz bod
4.8).
Při léčbě velkými dávkami busulfanu byly zaznamenány epileptické záchvaty (konvulze). Proto je
třeba dbát zvláštní opatrnosti při podávání přípravku Busulfan Accord v doporučených dávkách
pacientům s anamnézou záchvatů. Pacientům musí být předem podána odpovídající antikonvulzní
profylaxe. Ve studiích u dospělých a dětí byly získány údaje o busulfanu při souběžném podávání buď
fenytoinu, nebo benzodiazepinů v rámci antikonvulzivní profylaxe. Účinky těchto antikonvulziv na
farmakokinetiku busulfanu byly zkoumány v rámci studie fáze II (viz bod 4.5).
Pacientům má být vysvětleno zvýšené riziko sekundární malignity. Na základě poznatků u lidí byl
busulfan klasifikován Mezinárodní agenturou pro výzkum rakoviny (IARC) jako lidský karcinogen.
Světová zdravotnická organizace uznala příčinnou souvislost mezi působením busulfanu a rakovinou.
U leukemických pacientů léčených busulfanem byly nalezeny rozličné cytologické abnormality a mezi
nimi i karcinomy. Busulfan je považován za leukemogenní.
Fertilita

Stránka 5 z
Busulfan může narušit fertilitu. Proto se mužům léčeným přípravkem Busulfan Accord radí, aby
během léčby a alespoň 6 měsíců po ní nepočali dítě a aby využili možnosti kryokonzervace spermií
před léčbou kvůli možné ireversibilní neplodnosti vzniklé jako následek léčby přípravkem Busulfan
Accord.
U premenopauzálních pacientek se běžně vyskytuje ovariální suprese a amenorea s menopauzálními
symptomy. Léčení busulfanem u preadolescentního děvčátka zabránilo nástupu puberty následkem
zastavení ovulace. U mužských pacientů byla zaznamenána impotence, sterilita, azoospermie a
testikulární atrofie. Také rozpustný dimetylacetamid (DMA) může narušit plodnost. DMA snižuje
plodnost u samců i samic hlodavců (viz body 4.6 a 5.3).

Při přípravných režimech s vysokými dávkami, v kterých byl busulfan podáván v kombinaci s jinou
přípravnou léčbou, byly zaznamenány případy trombotické mikroangiopatie po transplantaci
hematopoetických buněk (HCT), včetně fatálních případů.