Bosentan accord Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihypertenziva, jiná antihypertenziva, ATC kód: C02KX01.

Mechanizmus účinku
Bosentan je duální antagonista endotelinového receptoru (ERA) s afinitou jak k endotelinovému
receptoru A, tak k endotelinovému receptoru B (ETA a ETB). Bosentan snižuje pulmonální i systémovou
vaskulární rezistenci, což má za následek zvýšení minutového srdečního objemu bez zvýšení srdeční
frekvence.
Neurohormon endotelin-1 (ET-1) je jedním z nejúčinnějších známých vazokonstriktorů a může také
způsobit fibrózu, proliferaci buněk, srdeční hypertrofii a přestavbu a působí prozánětlivě. Tyto účinky
jsou zprostředkovány vazbou endotelinu na ETA a ETB receptory lokalizované v endotelu a buňkách
hladkých svalů cév. Koncentrace ET-1 ve tkáních a plazmě jsou zvýšeny při různých kardiovaskulárních
poruchách a onemocněních pojivové tkáně, včetně PAH, sklerodermie, akutního a chronického
srdečního selhání, ischemie myokardu, systémové hypertenze a aterosklerózy, což svědčí pro patogenní
roli ET-1 při těchto onemocněních. Při PAH a srdečním selhání, za nepřítomnosti antagonismu na
endotelinovém receptoru, jsou zvýšené koncentrace ET-1 v silné korelaci se závažností a prognózou
onemocnění.
Bosentan kompetuje s vazbou ET-1 a jiných ET peptidů na ETA i ETB receptory, s mírně vyšší afinitou
k ETA receptorům (Ki = 4,1-43 nanomolů) než k ETB receptorům (Ki = 38-730 nanomolů). Bosentan je
specifický antagonista ET receptorů a na jiné receptory se neváže.

Klinická účinnost a bezpečnost
Zvířecí modely
Stránka 13 z
U zvířecích modelů plicní hypertenze snížilo chronické perorální podávání bosentanu plicní cévní
rezistenci a zvrátilo hypertrofii plicních cév a pravé komory. U zvířecích modelů plicní fibrózy bosentan
snižoval ukládání kolagenu v plicích.

Účinnost u dospělých pacientů s plicní arteriální hypertenzí
Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studie u
32 (studie AC-052-351) a 213 (studie AC-052-352, [BREATHE-1]) dospělých pacientů s plicní
arteriální hypertenzí (primární plicní hypertenze nebo sekundární plicní hypertenze především u
sklerodermie) se stupněm III-IV funkční klasifikace WHO. Po čtyřech týdnech aplikace bosentanu 62,mg dvakrát denně, byly udržovacími dávkami hodnocenými v těchto studiích 125 mg dvakrát denně v
AC-052-351 a 125 mg dvakrát denně a 250 mg dvakrát denně v AC-052-352.
Bosentan byl přidán ke stávající terapii pacientů, která mohla zahrnovat kombinaci antikoagulancií,
vazodilatancií (např. blokátorů kalciových kanálů), diuretik, kyslíku a digoxinu, nikoli však
epoprostenolu. Kontrolou bylo placebo a stávající terapie.
Primárním cílovým parametrem účinnosti byla pro každou studii změna vzdálenosti dosažené
šestiminutovou chůzí ve dvanáctém týdnu v první studii a v šestnáctém týdnu ve druhé studii. V obou
studiích vyvolalo podávání bosentanu významné zvýšení zátěžové kapacity. Prodloužení vzdálenosti
chůze korigované k placebu bylo ve srovnání s výchozí hodnotou v primárním cílovém parametru každé
studie 76 metrů (p = 0,02; t-test), respektive 44 metrů (p = 0,0002; Mannův-Whitneyův U test). Rozdíly
mezi dvěma skupinami léčenými dávkou 125 mg dvakrát denně a 250 mg dvakrát denně nebyly
statisticky významné, nicméně existoval trend směrem ke zlepšení zátěžové kapacity ve skupině, které
byla podávána dávka 250 mg dvakrát denně.
U podsouboru populace pacientů bylo zlepšení ušlé vzdálenosti v šestiminutovém testu znatelné po
čtyřech týdnech terapie, nepochybně evidentní po osmi týdnech terapie a udrželo se až do 28 týdnů
dvojitě zaslepené terapie.
V retrospektivní analýze responderů, založené na změnách ušlé vzdálenosti, funkční klasifikaci WHO
a dušnosti u 95 pacientů randomizovaných do skupiny, která v placebem kontrolovaných studiích
dostávala bosentan 125 mg dvakrát denně, bylo zjištěno, že v osmém týdnu došlo u 66 pacientů ke
zlepšení, 22 pacientů bylo stabilizovaných a u 7 pacientů došlo ke zhoršení. Z 22 pacientů
stabilizovaných v osmém týdnu došlo u šesti pacientů ke zlepšení v týdnu 12/16 a u čtyř došlo ve
srovnání s výchozí hodnotou ke zhoršení. Ze sedmi pacientů, u kterých došlo ke zhoršení osmý týden,
došlo u tří ke zlepšení v týdnu 12/16 a u čtyř došlo ve srovnání s výchozí hodnotou ke zhoršení.
Invazivní hemodynamické parametry byly stanoveny pouze v první studii. Terapie bosentanem vedla k
významnému zvýšení srdečního indexu doprovázenému významným snížením plicního arteriálního
tlaku, plicní vaskulární rezistence a středního tlaku pravé síně.
Během léčby bosentanem bylo pozorováno snížení projevů PAH. Měření dušnosti během testů chůze
vykázalo u pacientů léčených bosentanem zlepšení. Ve studii AC-052-352 byla výchozí hodnota u % z 213 pacientů klasifikována jako stupeň III funkční klasifikace WHO a 8 % jako stupeň IV. Terapie
bosentanem vedla ke zlepšení u 42,4 % pacientů (placebo 30,4 %) funkční klasifikace WHO. Celková
změna funkční klasifikace WHO během obou testů byla významně lepší u pacientů léčených
bosentanem ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo. Ve 28. týdnu byla léčba bosentanem
spojena s významným snížením podílu klinického zhoršení ve srovnání s placebem (10,7% vs. 37,1%;
p = 0,0015).
V randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii (AC-052-364;
[EARLY]) dostávalo 185 pacientů s PAH třídy II funkční klasifikace WHO (s průměrnou výchozí
hodnotou ušlé vzdálenosti při šestiminutovém testu chůzí 435 m) bosentan 62,5 mg dvakrát denně po
dobu 4 týdnů a poté 125 mg dvakrát denně (n = 93), nebo placebo (n = 92) po dobu 6 měsíců. Do studie
byli zařazeni nemocní, kteří pro PAH dosud nebyli léčeni (n = 156) nebo užívali stabilní dávku
sildenafilu (n = 29). Přidruženými primárními cílovými parametry byla změna plicní vaskulární
rezistence (PVR) (v %) a rozdíl ušlé vzdálenosti při šestiminutovém testu chůze oproti výchozí hodnotě
Stránka 14 z
po šesti měsících v porovnání s placebovou skupinou. Přiložená tabulka uvádí analýzy předem
specifikované v protokolu.
PVR (dyn.s/cm5) Vzdálenost
6minutové chůze (m)
Placebo
(n=88)
Bosentan
(n=80)
Placebo
(n=91)
Bosentan
(n=86)
Výchozí hodnota; průměr
(směrodatná odchylka) 802 (365) 851 (535) 431 (92) 443 (83)
Změna oproti výchozí hodnotě; průměr
(směrodatná odchylka) 128 (465) -69 (475) -8 (79) 11 (74)
Léčebný účinek -22,6% 95% CI -34, -10 -4, –p-hodnota < 0,0001 0,CL = meze intervalu spolehlivosti; PVR = plicní vaskulární rezistence; SD = směrodatná odchylka
Terapie bosentanem byla spojena se snížením výskytu klinického zhoršení definovaného jako
kombinovaný parametr složený z progrese symptomů, hospitalizace pro PAH nebo úmrtí ve srovnání s
placebem (poměrné snížení rizika 77 %, pro 95% interval spolehlivosti (CI) 20 % až 94 %, p = 0,0114).
Hlavní složkou léčebného účinku bylo snížení četnosti zhoršení symptomů. Ve skupině léčené
bosentanem došlo k jedné hospitalizaci kvůli zhoršení PAH a v placebové skupině došlo ke třem
hospitalizacím. V průběhu šestiměsíční dvojitě zaslepené studie bylo zaznamenáno po jednom úmrtí v
každé z obou sledovaných skupin, závěry ve smyslu přežití nelze proto jednoznačně vyvodit.
Ode všech 173 pacientů léčených bosentanem v kontrolované fázi a/nebo těch, kteří přešli z placeba na
bosentan v otevřené části prodloužené fáze studie EARLY, byly získány dlouhodobé údaje. Průměrná
délka léčby bosentanem byla 3,6 +- 1,8 roku (až 6,1 roku), přičemž 73 % pacientů bylo léčeno nejméně
roky a 62 % nejméně 4 roky. Pacienti mohli být v otevřené prodloužené části studie léčeni dalšími
léky k léčbě PAH podle potřeby. U většiny pacientů byla diagnostikována idiopatická nebo dědičná
PAH (61 %). Celkem 78 % pacientů zůstalo ve funkční třídě II dle WHO. Odhady přežití dle Kaplana-
Meiera byly 90 %, respektive 85 % za 3, respektive 4 roky po zahájení léčby. Ve stejných časech 88 %
a 79 % pacientů nezaznamenalo zhoršení PAH (definováno jako úmrtí ze všech příčin, transplantace
plic, síňová septostomie nebo zahájení léčby intravenózními nebo subkutánními prostanoidy). Relativní
přínos předchozí léčby placebem ve dvojitě zaslepené fázi a přínos jiných medikací nasazených v
otevřené prodloužené části nejsou známy.
V prospektivní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (AC-
052-405 [BREATHE-5]) dostávali pacienti s PAH stupně III funkční klasifikace WHO a
Eisenmengerovým syndromem sdruženým s vrozeným srdečním onemocněním bosentan 62,5 mg
dvakrát denně po čtyři týdny, a poté 125 mg dvakrát denně po dobu dalších dvanácti týdnů (n = 37, z
nichž 31 mělo obousměrný zkrat převážně zprava doleva). Primárním cílem bylo prokázat, že bosentan
nezhoršuje hypoxémii. Po 16 týdnech se průměrná saturace kyslíkem u skupiny užívající bosentan
zvýšila o 1,0 % (95% interval spolehlivosti - 0,7; 2,8 %) v porovnání se skupinou užívající placebo (n
= 17 pacientů), což dokazuje, že bosentan nezpůsobil zhoršení hypoxémie. Průměrná plicní vaskulární
rezistence byla u skupiny užívající bosentan významně snížena (s převažujícím účinkem pozorovaným
u podskupiny pacientů s obousměrným nitrosrdečním zkratem). Po 16 týdnech bylo průměrné
prodloužení ušlé vzdálenosti upravené na placebo při šestiminutovém testu chůze 53 m (p = 0,0079),
což odráží zlepšení zátěžové kapacity. V otevřené prodloužené fázi (AC-052-409) studie BREATHE-dostávalo 26 pacientů nadále bosentan během dalších 24 týdnů léčby (průměrně 24,4 +- 2,0 týdne) a,
obecně, účinnost přetrvávala.
U 16 pacientů s PAH stupně III funkční klasifikace WHO se současnou infekcí HIV byla provedena
otevřená, nekomparativní studie (AC-052-362; [BREATHE-4]). Pacienti byli léčeni bosentanem 62,mg dvakrát denně po čtyři týdny a potom 125 mg dvakrát denně po dobu dalších 12 týdnů. Po 16 týdnech
léčby bylo oproti výchozímu stavu zjištěno významné zlepšení zátěžové kapacity: průměrné prodloužení
ušlé vzdálenosti v šestiminutovém testu chůze o 91,4 metrů z průměrných 332,6 metrů při výchozím
Stránka 15 z
stavu (p< 0,001). Ohledně účinků bosentanu na účinnost antiretrovirových léků nelze učinit žádné
závěry (viz též bod 4.4).
Nejsou studie, které by prokázaly přínos léčby přípravkem Bosentan Accord na přežití. Kvalita života
však byla dlouhodobě sledována u všech 235 pacientů léčených bosentanem ve dvou klíčových,
placebem kontrolovaných studiích (AC-052-351 a AC-052-352) a/nebo ve dvou jejich
nekontrolovaných otevřených prodlouženích. Průměrná doba expozice bosentanu byla 1,9 roku +- 0,roku; (min: 0,1 roku; max: 3,3 roku), přičemž pacienti byli sledováni průměrně 2,0 +- 0,6 roku. U většiny
pacientů byla diagnostikována primární plicní hypertenze (72 %) a byli zařazeni podle funkční
klasifikace WHO do třídy III (84 %). V této celkové populaci byly odhady přežití podle Kaplana- Meiera
93 %, respektive 84 % za jeden a dva roky od zahájení léčby bosentanem. Odhady přežití byly nižší v
podskupině pacientů s PAH, jež vznikla sekundárně k systémové skleróze. Odhady mohou být
ovlivněny počáteční léčbou epoprostenolem u 43 z 235 pacientů.

Studie provedené u dětí s plicní arteriální hypertenzí

BREATHE-3 (AC-052-356)
Bosentan ve formě potahovaných tablet byl hodnocen v otevřené nekontrolované studii u devatenácti
pediatrických pacientů s plicní arteriální hypertenzí ve věku od 3 do 15 let. Tato studie byla původně
navržena jako farmakokinetická studie (viz bod 5.2). Pacienti měli primární plicní hypertenzi (pacientů) nebo PAH související s kongenitální srdeční vadou (9 pacientů) a byli při zahájení studie
zařazeni podle funkční klasifikace WHO do stupně II (n = 15, 79 %) nebo stupně III (n = 4 , 21 %).
Pacienti byli na dobu dvanácti týdnů rozděleni do tří hmotnostních skupin a podle toho jim byla
stanovena výše dávek bosentanu přibližně 2 mg/kg dvakrát denně. Polovina pacientů v každé skupině
byla již léčena intravenózně podávaným epoprostenolem a dávka epoprostenolu zůstala konstantní po
celou dobu trvání testu.
Hemodynamika byla měřena u sedmnácti pacientů. Průměrné zvýšení výchozích hodnot srdečního
indexu bylo 0,5 l/min/m2, průměrné snížení plicního arteriálního tlaku bylo 8 mmHg a průměrné snížení
plicní vaskulární rezistence (PVR) bylo 389 dyn.s.cm-5. Tato hemodynamická zlepšení výchozích
hodnot byla při souběžném podávání epoprostenolu nebo bez něj podobná. Změny výchozích hodnot
parametrů zátěžové kapacity byly ve 12. týdnu vysoce variabilní a žádná z nich nebyla významná.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)
Studie FUTURE 1 byla otevřenou, nekontrolovanou studií, která byla provedena s bosentanem ve formě
dispergovatelných tablet podávaným v udržovací dávce 4 mg/kg dvakrát denně 36 pacientům od 2 do
11 let věku. Studie byla primárně navržena jako farmakokinetická studie (viz bod 5.2). Na začátku studie
měli pacienti idiopatickou (31 pacientů [86 %]) nebo familiární (5 pacientů [14 %]) PAH a byli zařazeni
podle funkční klasifikace WHO do stupně II (n = 23, 64 %) nebo stupně III (n = 13, 36 %). Ve studii
FUTURE 1 byla střední doba expozice hodnocené léčbě 13,1 týdne (rozmezí: 8,4 až 21,1). 33 z těchto
pacientů byla poskytnuta pokračující léčba bosentanem ve formě dispergovatelných tablet v dávce mg/kg dvakrát denně v nekontrolované prodloužené fázi studie FUTURE 2 po střední dobu celkového
trvání léčby 2,3 roku (rozmezí: 0,2 až 5,0 roku). Na začátku studie FUTURE 1 užívalo 9 pacientů
epoprostenol. U 9 pacientů byla během studie nově zahájena léčba specifická pro PAH. Odhad
nepřítomnosti zhoršení PAH (úmrtí, transplantace plic nebo hospitalizace kvůli zhoršení PAH) dle
Kaplana-Meiera po 2 letech byl 78,9 %. Odhad celkového přežití dle Kaplana-Meiera po 2 letech byl
91,2 %.

FUTURE 3 (AC-052-373)
V této otevřené, randomizované studii se 32 mg bosentanu ve formě dispergovatelných tablet bylo dětí se stabilní PAH ve věku od 3 měsíců do 11 let randomizováno do skupiny léčené po dobu 24 týdnů
bosentanem v dávce 2 mg/kg dvakrát denně (n = 33) nebo 2 mg/kg třikrát denně (n = 31). 43 dětí (67,Stránka 16 z
%) bylo ve věku ≥ 2 roky až 11 let, 15 dětí (23,4 %) bylo ve věku mezi 1 a 2 roky a 6 dětí (9,4 %) bylo
ve věku mezi 3 měsíci a 1 rokem. Studie byla primárně navržena jako farmakokinetická studie (viz bod
5.2), přičemž cílové parametry účinnosti byly pouze exploratorní. Etiologie PAH, podle klasifikace
Dana Point, zahrnovala idiopatickou PAH (46 %), dědičnou PAH (3 %), PAH související s korektivním
chirurgickým zákrokem na srdci (38 %) a PAH-městnavé srdeční selhání související s levo-pravými
zkraty, včetně Eisenmengerova syndromu (13 %). Na začátku léčby hodnoceným přípravkem byli
pacienti zařazeni podle funkční klasifikace WHO do stupně I (n = 19, 29 %), stupně II (n = 27, 42 %)
nebo stupně III (n = 18, 28 %). Při vstupu do studie byli pacienti léčeni léčivými přípravky proti PAH
(nejčastěji samotným inhibitorem PDE-5 [sildenafil] samotný [35,9 %], samotným bosentanem [10,%] a u 10,9 % pacientů kombinací bosentanu, iloprostu a sildenafilu) a v průběhu studie pokračovali ve
své léčbě PAH.
Na začátku studie byla méně než polovina zařazených pacientů (45,3 % = 29/64) léčena bosentanem
samotným nekombinovaným s dalšími léčivými přípravky proti PAH. Během 24 týdnů hodnocené léčby
40,6 % pacientů (26/64) setrvalo na monoterapii bosentanem aniž by u nich došlo ke zhoršení. Analýza
celkové zahrnuté populace (64 pacientů) prokázala, že většina zůstala během doby léčby přinejmenším
stabilní (tj. bez zhoršení) na základě nepediatrického specifického funkčního hodnocení dle WHO (% dvakrát denně, 100 % třikrát denně) a na základě lékařova celkového klinického dojmu (94 % dvakrát
denně, 93 % třikrát denně). Odhad nepřítomnosti zhoršení PAH (úmrtí, transplantace plic nebo
hospitalizace kvůli zhoršení PAH) dle Kaplana-Meiera po 24 týdnech byl 96,9 % ve skupině s
podáváním dvakrát denně a 96,7 % ve skupině s podáváním třikrát denně.
Při podávání dávky 2 mg/kg třikrát denně v porovnání s dávkou 2 mg/kg dvakrát denně nebyl prokázán
žádný klinický přínos.

Studie provedená u novorozenců s přetrvávající plicní hypertenzí novorozenců (PPHN):

FUTURE 4 (AC-052-391)
Šlo o dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou randomizovanou studii u předčasně nebo v termínu
narozených novorozenců (gestační věk 36 až 42 týdnů) s PPHN. Pacienti se suboptimální odpovědí na
inhalovaný oxid dusnatý (iNO) navzdory nejméně 4 hodinám kontinuální léčby byli léčeni bosentanem
ve formě dispergovatelných tablet v dávce 2 mg/kg dvakrát denně (N = 13) nebo placebem (N = 8)
podávaným nasogastrickou sondou jako přídatná léčba k iNO do kompletního vysazení iNO nebo do
selhání léčby (definované jako potřeba extrakorporální membránové oxygenace [ECMO] nebo nasazení
alternativního plicního vasodilatátoru) po dobu maximálně 14 dní.
Střední doba expozice hodnocené léčbě byla 4,5 (rozmezí: 0,5 až 10,0) dní ve skupině léčené
bosentanem a 4,0 (rozmezí: 2,5 až 6,5) dní ve skupině léčené placebem.
Výsledky u této populace nenaznačily dodatečný přínos bosentanu:
• střední doba do úplného vysazení iNO byla 3,7 dne (meze intervalu 95% spolehlivosti (CLs)
1,17, 6,95) u bosentanu a 2,9 dne (meze intervalu 95% spolehlivosti (CLs) 1,26, 4,23) u placeba
(p = 0,34).
• střední doba do úplného vysazení mechanické ventilace byla 10,8 dne (meze intervalu 95%
spolehlivosti (CLs)3,21, 12,21 dne) u bosentanu a 8,6 dne (95% CLs 3,71, 9,66 dne) u placeba
(p = 0,24).
• u jednoho pacienta ve skupině léčené bosentanem došlo k selhání léčby (potřeba ECMO podle
definice dle protokolu), což bylo stanoveno na základě zvyšujících se hodnot oxigenačního
indexu během 8 hodin po první dávce hodnoceného léčiva. Tento pacient se během 60 dní
následného pozorování uzdravil.

Kombinace s epoprostenolem
Kombinace bosentanu a epoprostenolu byla sledována ve dvou studiích: AC-052-355 (BREATHE-2) a
AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená
Stránka 17 z
paralelně uspořádaná studie bosentanu versus placebo u 33 pacientů se závažnou PAH, kteří dostávali
souběžně terapii epoprostenolem. AC-052-356 byla otevřená, nekontrolovaná studie; 10 z pediatrických pacientů bylo během dvanácti týdenní studie léčeno souběžně bosentanem a
epoprostenolem. Bezpečnostní profil kombinace se nelišil od profilu očekávaného u každého přípravku
a kombinovaná terapie byla dobře tolerována u dětí i dospělých. Klinický přínos kombinace nebyl
prokázán.

Systémová skleróza s probíhajícím vředovým onemocněním prstů

Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě uaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studie
u 122 (Studie AC-052-401 [RAPIDS-1] a 190 (Studie AC-052-331 [RAPIDS-2]) dospělých pacientů se
systémovou sklerózou a vředovým onemocněním prstů (buď stávající vředy na prstech nebo vředy na
prstech během posledního roku v anamnéze). Ve studii AC-052-331 museli pacienti mít na prstu alespoň
jeden vřed nedávného původu, přičemž napříč oběma studiemi mělo 85 % pacientů při zahájení studie
stávající vředové onemocnění prstů. Po 4 týdnech podávání bosentanu 62,5 mg dvakrát denně byla
hodnocená udržovací dávka v obou těchto studiích 125 mg dvakrát denně. Trvání dvojitě zaslepené
terapie bylo 16 týdnů ve studii AC-052-401 a 24 týdnů ve studii AC-052-331.
Základní způsoby léčby systémové sklerózy a vředů na prstech byly povoleny, pokud byly konstantní
po dobu alespoň 1 měsíce před zahájením léčby a během období dvojitě zaslepené studie.
Počet nových vředů na prstech od zahájení do skončení studie byl v obou studiích primárním
parametrem účinnosti. Léčba bosentanem vedla ve srovnání s placebem k menšímu počtu nových vředů
na prstech v průběhu studie. Ve studii AC-052-401 se během 16 týdnů dvojitě zaslepené terapie vyvinulo
v průměru 1,4 nových vředů na prstech oproti 2,7 nových vředů na prstech ve skupině dostávající
placebo (p = 0.0042).
Ve studii AC-052-331 byly během 24 týdnů dvojitě slepé terapie odpovídající hodnoty 1,9 oproti 2,nových vředů na prstech (p = 0,0351). V obou studiích měli pacienti léčení bosentanem nižší
pravděpodobnost vývoje nových vředů na prstech v průběhu studie a byla u nich delší doba, než se
vyvinul nový vřed na prstech, ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo. Tento účinek bosentanu
na snížení počtu nových vředů na prstech byl výraznější u pacientů s četnými vředy na prstech.

V žádné z těchto 2 studií nebyl pozorován žádný účinek na dobu hojení vředů na prstech.