Bosentan accord Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti bosentanu byly dokumentovány zejména u zdravých osob. Omezené údaje
u pacientů ukazují, že vystavení vlivu bosentanu u dospělých pacientů s PAH je přibližně 2krát větší
než u dospělých zdravých jedinců.
U zdravých jedinců bosentan vykazuje farmakokinetiku závislou na dávce a času. Clearance a
distribuční objem klesají se zvýšenými intravenózními dávkami a zvyšují se s časem. Po perorálním
podání je systémová expozice přímo úměrná dávce až do dávky 500 mg. Při vyšších perorálních dávkách
roste Cmax a AUC méně, než by odpovídalo dávce.

Absorpce
U zdravých jedinců je absolutní biologická dostupnost bosentanu přibližně 50 % a není ovlivněna
potravou. Maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo během 3-5 hodin.

Distribuce
Stránka 18 z
Bosentan se silně váže (> 98 %) na plazmatické proteiny, zejména albumin. Bosentan neproniká do
erytrocytů.
Po intravenózní dávce 250 mg byl stanoven distribuční objem (Vss) přibližně osmnáct litrů.

Biotransformace a eliminace
Po jednorázové intravenózní dávce 250 mg byla clearance 8,2 litru/h. Terminální eliminační poločas
(T1/2) je 5,4 hodiny.
Při opakovaném podání se plazmatické koncentrace bosentanu postupně snižují na 50 až 65 %
koncentrací stanovených po podání jednorázové dávky. Tento pokles je pravděpodobně důsledkem
autoindukce metabolizujících jaterních enzymů. Rovnovážného stavu je dosaženo během 3 až 5 dní.
Bosentan se metabolizuje v játrech isoenzymy cytochromu P450, CYP2C9 a CYP3A4 a následně se
vylučuje do žluči. V moči se naleznou méně než 3 % perorálně podané dávky.
Bosentan se metabolizuje na tři metabolity a pouze jeden z nich je farmakologicky aktivní. Tento
metabolit se vylučuje převážně nezměněn žlučí. U dospělých pacientů je expozice tomuto aktivnímu
metabolitu větší než u zdravých jedinců. U pacientů s prokázanou cholestázou může být expozice
tomuto aktivnímu metabolitu zvýšena.
Bosentan je induktorem CYP2C9 a CYP3A4 a pravděpodobně také CYP2C19 a P-glykoproteinu. In
vitro bosentan inhibuje v kulturách hepatocytů exportní pumpu žlučových solí.
Údaje in vitro prokázaly, že bosentan neměl relevantní inhibiční účinky na testované isoenzymy CYP
(CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Proto se neočekává, že by bosentan zvyšoval
plazmatické koncentrace léčiv metabolizovaných těmito isoenzymy.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Na základě zkoumaného rozmezí každé proměnné se neočekává, že by farmakokinetika bosentanu byla
v dospělé populaci významně ovlivněna pohlavím, tělesnou hmotností, rasou nebo věkem.

Pediatrická populace
Farmakokinetika byla u pediatrických pacientů hodnocena ve 4 klinických studiích (BREATHE-3,
FUTURE 1, FUTURE-3 a FUTURE-4 viz bod 5.1). Vzhledem k omezeným
údajům u dětí mladších 2 let je farmakokinetika v této věkové kategorii stále nedostatečně
charakterizována.

Studie AC-052-356 (BREATHE-3) hodnotila farmakokinetiku po jednorázovém a
opakovaném perorálním podání bosentanu ve formě potahovaných tablet v dávce 2 mg/kg
dvakrát denně u 19 dětí ve věku od 3 do 15 let s PAH. V této studii expozice bosentanu klesala s časem,
způsobem konzistentním se známými autoindukčními vlastnostmi bosentanu. Průměrné hodnoty AUC
(CV %) bosentanu u pediatrických pacientů, kterým bylo podáváno 31,25 mg, 62,5 mg nebo 125 mg
dvakrát denně, byly po výše uvedených dávkách 3496 (49), 5428 (79), respektive 6124 (27) ng.h/ml,
přičemž byly nižší než hodnota 8149 (47) ng.h/ml pozorovaná u dospělých pacientů s PAH, léčených
125 mg dvakrát denně. V rovnovážném stavu byla systémová expozice u pediatrických pacientů
vážících 10 až 20 kg, 20 až 40 kg a > 40 kg 43 %, 67 %, respektive 75 % systémové expozice u
dospělých.
Ve studii AC-052-365 (FUTURE 1) byli dispergovatelné tablety podány 36 dětem s PAH ve stáří 2 až
11 let. Nebyla pozorována žádná závislost na dávce, protože koncentrace bosentanu v krevní plazmě v
rovnovážném stavu byly při perorálních dávkách 2 a 4 mg/kg podobné (hodnota AUCt byla 3577 ng.h/ml
pro 2 mg/kg dvakrát denně a 3371 ng.h/ml pro 4 mg/kg dvakrát denně). Průměrná expozice bosentanu
byla u pediatrických pacientů zhruba poloviční oproti expozici u dospělých dostávajících udržovací
dávku 125 mg dvakrát denně, avšak její rozmezí vykazovalo značný přesah s hodnotami pro dospělé.
Ve studii AC-052-373 [FUTURE 3], využívající dispergovatelné tablety, byla expozice bosentanu u
pacientů léčených dávkou 2 mg/kg dvakrát denně srovnatelná s expozicí ve studii FUTURE 1. V celkové
Stránka 19 z
populaci (n = 31) vedla dávka 2 mg/kg dvakrát denně k denní expozici 8535 ng•h/ml; AUCτ byla ng•h/ml (CV: 61%). U pacientů mezi 3 měsíci a 2 lety věku byla denní expozice 7879 ng•h/ml; AUCτ
byla 3939 ng•h/ml (CV: 72%). U pacientů mezi 3 měsíci a 1 rokem věku (n = 2) byla AUCτ ng•h/ml (CV: 85%) a u pacientů mezi 1 až 2 roky věku (n = 7) byla AUCτ 3507 ng•h/ml (CV: 70%). U
pacientů starších 2 let (n = 22) byla denní expozice 8820 ng•h/ml; AUCτ byla 4410 ng•h/ml (CV: 58%).
Dávkování bosentanu 2 mg/kg třikrát denně expozici nezvyšovalo, denní expozice byla 7275 ng•h/ml,
(CV: 83%, n = 27).
Na základě nálezů ze studií BREATHE-3, FUTURE 1 a FUTURE 3 se ukazuje, že expozice bosentanu
dosahuje plató u dětských pacientů při nižších dávkách než u dospělých, a že dávky převyšující 2 mg/kg
dvakrát denně ( 4mg/kg dvakrát denně nebo 2mg/kg třikrát denně) nepovedou u pediatrických pacientů
k vyšší expozici.
Ve studii AC-052-391 [FUTURE 4] provedené u novorozenců, se koncentrace bosentanu během
prvního dávkovacího intervalu pomalu a kontinuálně zvyšovaly, což vedlo k nízké expozici (AUC0-v plné krvi: 164 ng•h/ml, n = 11). V rovnovážném stavu AUCτ v plné krvi byla 6165 ng•h/ml (CV:
133%, n = 7), což se podobá expozici pozorované u dospělých pacientů s PAH léčených 125 mg dvakrát
denně, přičemž se bere v úvahu distribuční poměr krev/plasma 0,6.

Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A) nebyly ve farmakokinetice pozorovány
žádné významné změny. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater byla AUC bosentanu v
rovnovážném stavu o 9 % vyšší a AUC aktivního metabolitu, Ro 48-5033, o 33 % vyšší než u zdravých
dobrovolníků.
Vliv středně závažné poruchy funkce jater (Child-Pugh třída B) na farmakokinetiku bosentanu a jeho
primární metabolit Ro 48-5033 byl zkoumán ve studii zahrnující 5 pacientů s plicní hypertenzí spojenou
s portální hypertenzí a poruchou funkce jater Child-Pugh třídy B a 3 pacienty s plicní arteriální
hypertenzí z jiných příčin a s normální funkcí jater. U pacientů s poruchou funkce jater Child-Pugh třídy
B byla průměrná hodnota (95% CI) AUC bosentanu v rovnovážném stavu 360 (212-613) ng.h/ml, tedy
4,7krát vyšší, a průměrná hodnota AUC (95% CI) aktivního metabolitu Ro 48-5033 106 (58,4-192)
ng.h/ml, tedy 12,4krát vyšší než u pacientů s normální jaterní funkcí jater (bosentan: průměr [95% CI]
AUC: 76.1 [9,07-638 ] ng.h/ml; Ro 48-5033: průměr [95% CI] AUC: 8,57 [1,28 až 57,2] ng.h/ml).
Ačkoliv počet zahrnutých pacientů byl omezen a s vysokou variabilitou, tyto údaje naznačují výrazný
nárůst expozice bosentanu a jeho primárního metabolitu Ro 48-5033 u pacientů se středně těžkou
poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B).
U pacientů s poruchou funkce jater C podle Child-Pugh klasifikace nebyla farmakokinetika bosentanu
studována. Přípravek Bosentan Accord je kontraindikován u pacientů se středně závažnou až závažnou
poruchou funkce jater, tzn. Child-Pugh třída B nebo C (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin
U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15 až 30 ml/min) se plazmatické
koncentrace bosentanu snížily přibližně o 10 %. Plazmatické koncentrace metabolitů bosentanu se u
těchto pacientů zvýšily přibližně dvakrát ve srovnání s jedinci s normální funkcí ledvin. U pacientů s
poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná. Specifická klinická zkušenost u pacientů
podstupujících dialýzu neexistuje. Na základě fyzikálně-chemických vlastností a vysokého stupně vazby
na proteiny se u bosentanu neočekává, že by se významnou měrou odstranil z cirkulace dialýzou (viz
bod 4.2).