Bosentan accord Interakce

Bosentan je induktor isoenzymů CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P 450 (CYP). Údaje získané in vitro
také naznačují indukci CYP2C19. V důsledku toho budou při současném podání bosentanu plazmatické
koncentrace látek metabolizovaných těmito isoenzymy sníženy. Má být zvážena možnost změny účinku
léčiv, která jsou metabolizována těmito isoenzymy. Při zahájení, změně dávky nebo ukončení souběžné
léčby s bosentanem může být nutná úprava dávky.
Bosentan je metabolizován prostřednictvím CYP2C9 a CYP3A4. Inhibice těchto isoenzymů může
zvýšit plazmatickou koncentraci bosentanu (viz ketokonazol). Vliv inhibitorů CYP2C9 na koncentraci
bosentanu nebyl studován. Tuto kombinaci je nutno používat obezřetně.
Flukonazol a jiné inhibitory CYP2C9 a CYP3A4: Souběžné podávání s flukonazolem, který inhibuje
hlavně CYP2C9, ale do určité míry také CYP3A4, může vést k velkému zvýšení plazmatických
koncentrací bosentanu. Tato kombinace se nedoporučuje. Ze stejného důvodu není doporučeno současné
podání bosentanu se silným inhibitorem CYP3A4 (jako např. ketokonazol, itrakonazol nebo ritonavir)
a/nebo inhibitorem CYP2C9 (jako např. vorikonazol).
Cyklosporin A: Současné podávání bosentanu a ciclosporinu A (inhibitor kalcineurinu) je
kontraindikováno (viz bod 4.3). V případě současného podávání byly skutečně počáteční koncentrace
bosentanu přibližně třicetkrát vyšší než koncentrace naměřené po samotném bosentanu. V rovnovážném
stavu byly plazmatické koncentrace bosentanu třikrát až čtyřikrát vyšší než po podání samotného
bosentanu. Mechanizmus této interakce spočívá nejspíše v cyklosporinem navozené inhibici
vychytávání bosentanu do hepatocytů zprostředkovaného transportními proteiny. Koncentrace
ciclosporinu v krvi (substrát CYP3A4) se snížily přibližně o 50%. S největší pravděpodobností jde o
důsledek indukce CYP3A4 navozené bosentanem.
Takrolimus, sirolimus: Současné podávání takrolimu nebo sirolimu a přípravku bosentanu nebylo u
člověka studováno, ale společné podávání takrolimu nebo sirolimu a bosentanu může vést ke zvýšení
plazmatické koncentrace bosentanu analogicky, jako je tomu při současné aplikaci s cyklosporinem A.
Souběžně užívaný bosentan může snížit plazmatickou koncentraci takrolimu a sirolimu. Proto se
souběžné užívání přípravku bosentanu a takrolimu nebo sirolimu nedoporučuje. Pacienti, kteří vyžadují
podávání zmíněné kombinace přípravků, musí být pečlivě sledováni s ohledem na výskyt nežádoucích
příhod souvisejících s bosentanem a musí být monitorovány koncentrace takrolimu a sirolimu v krvi.
Glibenklamid: Současné podávání bosentanu 125 mg dvakrát denně po dobu pěti dní snížilo
plazmatickou koncentraci glibenklamidu (substrát CYP3A4) o 40 %, s potenciálně významným
snížením hypoglykemického účinku. Plazmatické koncentrace bosentanu byly také sníženy o 29 %.
Navíc byl u pacientů, kterým byla podávána tato kombinovaná léčba, pozorován větší výskyt zvýšení
hladin aminotransferáz. Jak glibenklamid, tak bosentan inhibují exportní pumpu žlučových solí, což by
mohlo zvýšené hladiny aminotransferáz vysvětlit. Tato kombinace se nemá používat (viz bod 4.4). S
jinými deriváty sulfonylmočoviny nejsou žádné další údaje o lékových interakcích k dispozici.
Stránka 7 z
Rifampicin: Současné podávání bosentanu 125 mg dvakrát denně 9 zdravým subjektům po dobu 7 dnů
spolu s rifampicinem, silným induktorem CYP2C9 a CYP3A4, vedlo ke snížení koncentrací bosentanu
v plazmě o 58 % a v jednotlivých případech toto snížení mohlo dosahovat téměř 90 %. V důsledku
toho lze při současném podávání s rifampicinem očekávat významně snížený účinek bosentanu.
Současné podávání rifampicinu s přípravkem Bosentan Accord se nedoporučuje. U dalších induktorů
CYP3A4, např. karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu a třezalky tečkované, údaje chybějí, očekává
se ale, že jejich současné podávání povede ke snížené systémové expozici bosentanu. Nelze vyloučit
klinicky významné snížení účinnosti.
Lopinavir + ritonavir (a další ritonavirem potencované inhibitory proteáz): Současné podávání
bosentanu 125 mg dvakrát denně a lopinaviru 400 mg + ritonaviru 100 mg dvakrát denně po dobu 9,dne u zdravých dobrovolníků vedlo k navýšení počátečních průběžných koncentrací bosentanu v
plazmě na přibližně 48násobek koncentrací naměřených po podávání samotného bosentanu. V 9. den
byly koncentrace bosentanu v plazmě přibližně 5krát vyšší než koncentrace při podávání samotného
bosentanu. Nejpravděpodobnějšími příčinami této interakce je ritonavirem navozená inhibice
vstřebávání do hepatocytů zprostředkovaného transportními proteiny a inhibice CYP3A4, které obě
vedou ke snížení clearance bosentanu. Při současném podávání s lopinavirem + ritonavirem nebo
jinými ritonavirem potencovanými inhibitory proteáz by měla být u pacientů monitorována jejich
snášenlivost bosentanu.

Po současném podávání bosentanu po dobu 9,5 dne se plazmatické expozice lopinaviru a ritonaviru
snížily na klinicky nevýznamný rozsah (přibližně o 14 %, respektive 17 %). Plné indukce bosentanem
však nemuselo být dosaženo a další poklesy inhibitorů proteáz nelze vyloučit. Je doporučeno pečlivé
monitorování terapie HIV. Podobné účinky lze očekávat u dalších ritonavirem potencovaných
inhibitorů proteáz (viz bod 4.4).
Další antiretrovirové přípravky: Kvůli nedostatku údajů nelze k dalším dostupným antiretrovirovým
přípravkům poskytnout žádná specifická doporučení. Je třeba zdůraznit, že kvůli značné hepatotoxicitě
nevirapinu, která by se mohla kumulovat s jaterní toxicitou bosentanu, není tato kombinace
doporučena.
Hormonální kontraceptiva: Současné podávání bosentanu 125 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů s jednou
dávkou perorálního kontraceptiva obsahujícího norethisteron 1 mg + ethinylestradiol 35 μg snížilo AUC
norethisteronu o 14 % a ethinylestradiolu o 31 %. Snížení však dosáhlo u jednotlivých subjektů až % u norethisteronu a 66 % u ethinylestradiolu. Z tohoto důvodu se užívání hormonů jako jediné metody
antikoncepce bez ohledu na cestu podání (tj. perorální, injekční, transdermální nebo implantační formy)
nepovažuje za spolehlivý způsob antikoncepce (viz bod 4.4 a 4.6).
Warfarin: Současné podávání bosentanu 500 mg dvakrát denně po dobu šesti dní snížilo plazmatické
koncentrace jak S-warfarinu (substrát CYP2C9), tak R-warfarinu (substrát CYP3A4) o 29 %, respektive
o 38 %. Podle klinické zkušenosti souběžné podávání bosentanu s warfarinem u pacientů s PAH nemělo
za následek klinicky relevantní změny INR (International Normalized Ratio) nebo dávky warfarinu
(výchozí hodnoty versus hodnoty na konci klinických studií). Navíc byla frekvence změn dávkování
warfarinu během studie kvůli změnám INR nebo kvůli nežádoucím účinkům obdobná mezi pacienty
léčenými bosentanem a pacienty s placebem. U warfarinu nebo podobných perorálních antikoagulancií
není po zahájení terapie bosentanem úprava dávky nutná, ale doporučuje se intenzivnější sledování INR,
zejména během zahajování léčby bosentanem a v období titrování na vyšší dávku.
Stránka 8 z
Simvastatin: Současné podávání bosentanu 125 mg dvakrát denně po dobu 5 dní snížilo plazmatické
koncentrace simvastatinu (substrát CYP3A4) a jeho aktivního metabolitu beta-hydroxykyseliny o 34 %,
respektive o 46 %. Plazmatické koncentrace bosentanu nebyly při současném podávání se simvastatinem
ovlivněny. Je nutno zvážit monitorování hladin cholesterolu a následnou úpravu dávky.
Ketokonazol: Současné podávání bosentanu 62,5 mg dvakrát denně po dobu 6 dní a ketokonazolu,
účinného inhibitoru CYP3A4, zvýšilo plazmatické koncentrace bosentanu přibližně dvakrát. Má se za
to, že úprava dávky bosentanu není nutná. Ačkoliv ve studiích in vivo to nebylo prokázáno, lze podobná
zvýšení plazmatických koncentrací bosentanu očekávat i u jiných účinných inhibitorů CYP3A4 (jako
např. itrakonazol a ritonavir). Při kombinaci s inhibitorem CYP3A4 jsou však pacienti, kteří jsou
pomalými metabolizátory CYP2C9, ohroženi zvýšením plazmatických koncentrací bosentanu, které
mohou dosáhnout vyšších úrovní, a vyvolat tak případně škodlivé nežádoucí účinky.
Epoprostenol: Omezené údaje získané ze studie (AC-052-356, [BREATHE-3]), ve které bylo dětských pacientů léčeno kombinací bosentanu a epoprostenolu, naznačují, že jak po jednotlivé dávce,
tak i po opakovaném podání byly hodnoty Cmax a AUC bosentanu u pacientů s kontinuální infuzí
epoprostenolu nebo bez ní podobné (viz bod 5.1).
Sildenafil: Současné podávání bosentanu 125 mg dvakrát denně (rovnovážný stav) se sildenafilem mg třikrát denně (v rovnovážném stavu) po dobu 6 dnů zdravým dobrovolníkům mělo za následek
snížení AUC sildenafilu o 63 % a zvýšení AUC bosentanu o 50 %. Při současném podávání se
doporučuje zvýšená opatrnost.
Digoxin: Současné podávání bosentanu 500 mg s digoxinem dvakrát denně po dobu 7 dní snížilo u
digoxinu AUC o 12 %, Cmax o 9 % a Cmin o 23 %. Mechanizmem této interakce může být indukce P-
glykoproteinu. Není pravděpodobné, že by tato interakce měla klinický význam.
Tadalafil: Bosentan (125 mg dvakrát denně) snížil systémovou expozici tadalafilu (40 mg jednou denně)
o 42 % a Cmax o 27% po několika současně podaných dávkách. Tadalafil neměl vliv na expozici (AUC
a Cmax) bosentanu ani jeho metabolitů.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.