Bosentan accord Pro děti, pediatrická populace

Pediatrické farmakokinetické údaje ukazují, že plazmatické koncentrace bosentanu byly u dětí s PAH
od 1 roku do 15 let v průměru nižší než u dospělých pacientů, a že se nezvyšovaly zvýšením dávky
bosentanu nad 2 mg/kg tělesné hmotnosti ani zvýšením frekvence dávkování z dvakrát denně na třikrát
denně (viz bod 5.2). Zvýšení dávky ani zvýšení frekvence dávkování pravděpodobně nepovede k
dalšímu klinickému přínosu.
Na základě těchto farmakokinetických výsledků, pokud se používá u dětí s PAH ve věku 1 rok a
starších, je doporučená počáteční i udržovací dávka 2 mg/kg ráno a večer.
U novorozenců s přetrvávající plicní hypertenzí novorozenců (PPHN) nebyl přínos bosentanu ve
standardní léčbě prokázán. Ohledně dávkování nelze dát žádné doporučení (viz body 5.1 a 5.2).

Postup v případě klinického zhoršení PAH
V případě klinického zhoršení (např. pokles výsledků šestiminutového testu chůzí o alespoň 10 % ve
srovnání s měřením před zahájením terapie) i přes léčbu bosentanem po dobu alespoň osmi týdnů (cílová
dávka po dobu alespoň čtyř týdnů) by měly být zváženy alternativní možnosti terapie. Nicméně, někteří
pacienti, kteří nevykazují žádnou terapeutickou odpověď po osmi týdnech léčby bosentanem, mohou
reagovat příznivě po další čtyř- až osmitýdenní terapii.
V případě pozdního klinického zhoršení i přes léčbu bosentanem (tj. po několika měsících léčby) má
být terapie přehodnocena. U některých pacientů, kteří nereagují dobře na bosentan v dávce 125 mg
dvakrát denně, se může jejich zátěžová kapacita mírně zlepšit, když je dávka zvýšena na 250 mg dvakrát
denně. Je třeba pečlivě stanovit poměr mezi prospěchem a rizikem, a vzít v úvahu, že jaterní toxicita je
závislá na dávce (viz body 4.4 a 5.1).

Přerušení léčby
S náhlým přerušením terapie bosentanem u pacientů s PAH existují pouze omezené zkušenosti. Nebyl
pozorován žádný důkaz pro akutní "rebound" efekt. Aby se zamezilo možnému výskytu klinického
zhoršení v důsledku potenciálního "rebound" efektu, má být zváženo postupné snižování dávky
(polovina dávky po dobu tří až sedmi dnů). V průběhu vysazování léčby se doporučuje intenzivnější
sledování pacienta.
Pokud se rozhodne o ukončení léčby bosentanem, je třeba tak učinit postupně se současným zavedením
alternativního způsobu léčby.

Systémová skleróza s probíhajícím vředovým onemocněním prstů
Léčbu má zahajovat a sledovat pouze lékař, který má zkušenosti s léčbou systémové sklerózy.
K balení je přiložena Výstražná karta pacienta, která obsahuje důležité bezpečnostní informace, které
pacienti musí znát před zahájením léčby přípravkem Bosentan Accord a během ní.

Dospělí
Léčba se zahájí dávkou 62,5 mg bosentanu dvakrát denně podávanou po dobu 4 týdnů s následným
zvýšením na udržovací dávku 125 mg dvakrát denně. Stejná doporučení platí pro znovunasazení
bosentanu po přerušení léčby (viz bod 4.4).
Zkušenosti z kontrolovaných klinických studií se v této indikaci omezují na dobu 6 měsíců (viz bod
5.1).
Stránka 3 z
Odezva pacientů na léčbu a potřeba pokračující léčby musí být pravidelně hodnocena. Je třeba důkladně
vyhodnocovat poměr přínosu a rizika léčby, přičemž se bere v potaz hepatotoxicita bosentanu (viz body
4.4 a 4.8).

Pediatrická populace
Neexistují žádné údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů mladších než 18 let. U malých dětí s tímto
onemocněním nejsou k dispozici o bosentanu žádné farmakokinetické údaje.

Zváštní populace
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (tj. Child-Pugh třída A) (viz bod 5.2) není nutná úprava
dávky. U pacientů se středně těžkou až těžkou jaterní dysfunkcí je bosentan kontraindikován (viz body
4.3, 4.4 a 5.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná. U dialyzovaných pacientů není úprava
dávky nutná (viz bod 5.2).
Starší pacienti
U pacientů starších než 65 let není úprava dávky nutná.

4.3. Kontraindikace
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Středně závažná až závažná porucha funkce jater, tj. Child-Pugh třída B nebo C (viz bod 5.2).
• Výchozí hodnoty jaterních aminotransferáz, tj. aspartátaminotransferázy (AST) a/nebo
alaninaminotransferázy (ALT) přesahující trojnásobek horního limitu normálu (HLN; viz bod
4.4).
• Souběžné užívání cyklosporinu A (viz bod 4.5).
• Těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6).
• Ženy v reprodukčním věku, které neužívají spolehlivé metody antikoncepce (viz body 4.4, 4.a 4.6).

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Účinnost bosentanu nebyla u pacientů s vážnou PAH stanovena. Jestliže se klinický stav zhorší, má se
zvážit přechod k terapii, která je doporučena při závažném stupni onemocnění (např. epoprostenol) (viz
bod 4.2).
U pacientů se stupněm I funkční klasifikace PAH podle WHO nebyl stanoven poměr přínosu a rizika
bosentanu.
Terapie bosentanem může být zahájena pouze tehdy, pokud je systémový systolický krevní tlak vyšší
než 85 mmHg.
Nebyl prokázán prospěšný účinek bosentanu na hojení již existujících vředů na prstech.

Funkce jater
Zvýšení jaterních aminotransferáz, tj. aspartátaminotransferázy a alaninaminotransferázy (AST a/nebo
ALT) spojené s užíváním bosentanu je závislé na dávce. Změny hladin jaterních enzymů se obvykle
objeví během prvních 26 týdnů terapie, nicméně mohou se vyskytnout i později během léčby (viz bod
4.8). Tato zvýšení mohou být částečně důsledkem kompetitivní inhibice vylučování žlučových solí z
hepatocytů, ale na rozvoji jaterní dysfunkce se pravděpodobně podílejí i jiné mechanizmy, které dosud
Stránka 4 z
nebyly zcela objasněny. Akumulace bosentanu v hepatocytech vedoucí k cytolýze s potenciálně vážným
poškozením jater nebo imunologický mechanizmus nejsou vyloučeny. Riziko jaterní dysfunkce může
být také zvýšeno, pokud jsou současně s bosentanem podávána léčiva, která jsou inhibitory exportní
pumpy žlučových solí, např. rifampicin, glibenklamid a cyklosporin A (viz body 4.3 a 4.5), ale k
dispozici jsou pouze omezené údaje.
Hladiny jaterních aminotransferáz musí být změřeny před zahájením terapie a následně v
měsíčních intervalech po dobu léčby bosentanem. Dále musí být hladiny jaterních
aminotransferáz změřeny 2 týdny po každém zvýšení dávky.

Doporučení v případě zvýšení ALT/AST
Hladiny ALT/AST Doporučení pro terapii a monitorování
> 3 a ≤ 5 x HLN* Potvrďte jiným jaterním testem; pokud jsou hodnoty potvrzeny, je třeba
individuálně rozhodnout o pokračování podávání přípravku Bosentan Accord,
případně se snížením dávky, nebo zastavit podávání bosentanu (viz bod 4.2),
Pokračujte v monitorování hladin aminotransferáz nejméně každé 2 týdny.
Jestliže se hladiny aminotransferáz navrátí k hodnotám před počátkem léčby,
zvažte, podle níže popsaných podmínek, pokračování v léčbě nebo
znovunasazení bosentanu.
> 5 a ≤ 8 x HLN* Potvrďte jiným jaterním testem; pokud jsou hodnoty potvrzeny, ukončete
terapii a monitorujte hladiny aminotransferáz nejméně každé 2 týdny. Jestliže
se hladiny aminotransferáz navrátí k hodnotám před počátkem léčby, zvažte,
podle níže popsaných podmínek, znovuzahájení léčby bosentanem.
> 8 x HLN* Terapie musí být ukončena a není možné uvažovat o obnovení léčby
bosentanem.
V případě přidružených klinických symptomů poškození jater, tj. nauzea, zvracení, horečka, bolest
břicha, žloutenka, neobvyklá apatie nebo únava, syndrom podobný chřipce (bolest kloubů, svalů,
horečka), musí být terapie ukončena a není možné uvažovat o obnovení léčby bosentanem.

Opětné zahájení terapie
O obnovení terapie bosentanem je možné uvažovat pouze tehdy, pokud potenciální výhody terapie
bosentanem převáží možná rizika a pokud jsou hladiny jaterních aminotransferáz v rozmezí hodnot před
zahájením léčby. Doporučuje se porada s hepatologem. Znovuzahájení terapie musí respektovat pokyny
rozepsané v bodě 4.2. Hladiny aminotransferáz musí být potom zkontrolovány do tří dnů po
obnovení terapie, pak opět po dalších dvou týdnech a poté podle doporučení uvedených výše.
*HLN= horní limit normálu

Koncentrace hemoglobinu
Terapie bosentanem byla spojena se snížením koncentrace hemoglobinu závislým na dávce (viz bod
4.8). V placebem kontrolovaných studiích nebyla snížení hladiny hemoglobinu v souvislosti s
bosentanem progresivní a stabilizovala se po prvních 4-12 týdnech terapie. Doporučuje se zkontrolovat
koncentrace hemoglobinu před zahájením léčby, každý měsíc během prvních čtyř měsíců a poté každého
čtvrt roku. Pokud se objeví klinicky relevantní snížení koncentrace hemoglobinu, má se provést další
zhodnocení a vyšetření za účelem stanovení příčiny a potřeby specifické léčby. V období po uvedení na
trh byly hlášeny případy anémie vyžadující transfúzi červených krvinek (viz bod 4.8).

Ženy ve fertilním věku
Stránka 5 z
Protože bosentan může způsobit neúčinnost hormonálních antikoncepčních přípravků a vzhledem k
riziku zhoršení pulmonární arteriální hypertenze v průběhu těhotenství a také k teratogenním
účinkům sledovaným u zvířat:
• u žen ve fertilním věku nesmí být léčba bosentanem započata, pokud nepoužívají spolehlivou
antikoncepci a pokud není výsledek těhotenského testu před terapií negativní
• hormonální antikoncepce se během léčby bosentanem nesmí používat jako jediná metoda
antikoncepce
• během léčby se doporučuje provádět každý měsíc těhotenský test, aby bylo možné časné zjištění
těhotenství
Další informace viz bod