Bosentan accord Vedlejší a nežádoucí účinky

Ve 20 studiích kontrolovaných placebem, prováděných na základě různých terapeutických indikací,
bylo celkem 2486 pacientů léčeno bosentanem při denních dávkách v rozmezí 100 až 2000 mg a pacientů bylo podáváno placebo. Průměrná doba trvání léčby byla 45 týdnů. Nejčastěji hlášenými
nežádoucími účinky (vyskytujícími se u alespoň 1 % pacientů léčených bosentanem při frekvenci vyšší
alespoň o 0,5 % než u placeba) jsou bolest hlavy (11,5 %), edém/retence tekutin (13,2 %), abnormální
výsledky testů jaterních funkcí (10,9 %) a anémie/pokles hemoglobinu (9,9 %).
Léčba bosentanem souvisela se vzestupy jaterních aminotransferáz a poklesy koncentrace hemoglobinu
v závislosti na dávce (viz bod 4.4).
Nežádoucí účinky ve 20 placebem kontrolovaných studiích a z post-marketingových zkušeností s
bosentanem se rozdělují do skupin podle četnosti jejich výskytu s použitím následujícího konvenčního
uspořádání: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné
(≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.
Ve výskytu nežádoucích účinků nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly mezi celkovým
souborem dat a jednotlivými schválenými indikacemi.
Třída orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického
systému
Časté anémie, pokles hemoglobinu (viz bod 4.4)
Není známo anémie nebo pokles hemoglobinu vyžadující
transfuzi erytrocytů (1)
Méně časté trombocytopenie (1), neutropenie, leukopenie (1)
Poruchy imunitního systému Časté: reakce z přecitlivělosti (včetně dermatitidy,
pruritu a vyrážky) (2)
Vzácné anafylaxe a/nebo angioedém (1)
Poruchy nervového systému Velmi časté bolest hlavy (3)
Časté synkopa (4)
Stránka 10 z
Srdeční poruchy Časté palpitace (4)
Cévní poruchy Časté zrudnutí, hypotenze (1,4)
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Časté nosní kongesce
Gastrointestinální poruchy Časté gastroezofageální refluxní choroba, průjem
Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté abnormální testy jaterních funkcí (viz bod 4.4)
Méně časté vzestupy aminotransferáz související s hepatitidou (1) (včetně možných exacerbací
stávající hepatitidy) a/nebo hepatitida (viz bod
4.4)
Vzácné cirhóza jater, selhání jater (1)
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté erytém
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Velmi časté edém, zadržování tekutin (5)
Poruchy oka Není známo rozmazané vidění

(1) Údaje získané z post-marketingových zkušeností, frekvence založeny na statisticky modelovaných
údajích z placebem kontrolované studie.
(2) Hypersenzitivní reakce byly hlášeny u 9,9 % pacientů užívajících bosentan a u 9,1 % pacientů
dostávajících placebo.
(3) Bolesti hlavy byly udávány u 11,5 % pacientů užívajících bosentan a u 9,8 % pacientů dostávajících
placebo.
(4) Tyto typy reakcí se též mohou vztahovat k základnímu onemocnění.
(5) Edém nebo zadržování tekutin byly hlášeny u 13,2 % pacientů užívajících bosentan a u 10,9 %
pacientů dostávajících placebo.
Po uvedení na trh byly hlášeny vzácné případy neobjasněné cirhózy jater po dlouhodobé terapii
bosentanem u pacientů s vícečetnými současnými chorobami a polypragmázií. Vyskytly se též vzácné
případy jaterního selhání. Tyto případy zdůrazňují význam přísného dodržování měsíčního rozpisu
sledování jaterních funkcí po dobu léčby bosentanem (viz bod 4.4).

Pediatrická populace
Nekontrolované studie u pediatrických pacientů
Profil bezpečnosti v první pediatrické nekontrolované studii provedené s potahovanými tabletami
(BREATHE-3: n = 19, střední hodnota věku 10 let [rozmezí 3 až 15 let], otevřená, bosentan 2 mg/kg
dvakrát denně, trvání léčby 12 týdnů) byl podobný jako v klíčových studiích u dospělých pacientů
s PAH. Ve studii BREATHE-3 byly nejčastějšími nežádoucími účinky zrudnutí kůže (21 %), bolesti
hlavy a abnormální testy jaterních funkcí (oba po 16 %).

Souhrná analýza nekontrolovaných pediatrických studií provedených u PAH s bosentanem v dávce
32 mg ve formě dispergovatelných tablet (FUTURE 1/2, FUTURE 3/prodloužení) zahrnovala celkem
100 dětí léčených bosentanem v dávce 2 mg/kg dvakrát denně (n = 33), 2 mg/kg třikrát denně (n = 31)
nebo 4 mg/kg dvakrát denně (n = 36). Při zařazení bylo šest pacientů ve věku 3 měsíce až 1 rok,
15 dětí bylo ve věku v rozmezí 1 rok až méně než 2 roky a 7 dětí bylo ve věku 2 až 12 let. Střední
hodnota doby trvání léčby byla 71,8 týdne (rozmezí 0,4 až 258 týdnů).
Stránka 11 z

Bezpečnostní profil byl v této souhrnné analýze nekontrolovaných pediatrických studií podobný
bezpečnostnímu profilu pozorovanému v pivotních studiích u dospělých pacientů s PAH s výjimkou
infekcí, které byly hlášeny častěji než u dospělých (69,0 % vs 41,3 %). Tento rozdíl v četnosti infekcí
může být zčásti způsoben vyšší střední hodnotou doby expozice léčbě v pediatrickém souboru (střední
hodnota 71,8 týdne) v porovnání se souborem dospělých (střední hodnota 17,4 týdne). Nejčastějšími
nežádoucími účinky byly infekce horních cest dýchacích (25 %), plicní (arteriální) hypertenze (20 %),
nasofaryngitida (17 %), pyrexie (15 %), zvracení (13 %), bronchitida (10 %), bolest břicha (10 %) a
průjem (10 %). V četnostech nežádoucích účinků nebyl mezi pacienty staršími a mladšími než 2 roky
žádný relevantní rozdíl, nicméně toto zjištění je založeno pouze na 21 dětech mladších 2 let včetně
pacientů ve věku mezi 3 měsíci a 1 rokem). Nežádoucí účinky typu jaterních abnormalit a
anémie/poklesu hemoglobinu se objevily u 9, respektive u 5 % pacientů.

V randomizované, placebem kontrolované studii provedené u pacientů s PPHN (FUTURE-4) bylo
bosentanem v dávce 2 mg/kg dvakrát denně ve formě dispergovatelných tablet léčeno celkem
13 novorozenců (8 pacientů bylo na placebu). Střední doba trvání léčby byla 4,5 dne u bosentanu
(rozmezí 0,5 až 10,0 dní) a 4,0 dny u placeba (rozmezí 2,5 až 6,5 dne). Nejčastějšími nežádoucími
účinky u pacientů léčených bosentanem a u pacientů léčených placebem byly, v uvedeném pořadí,
anémie nebo pokles hemoglobinu (7 a 2 pacienti), generalizovaný edém (3 a 0 pacientů) a zvracení (a 0 pacientů).
Abnormální výsledky laboratorních testů
Abnormální výsledky jaterních testů
V klinickém programu se obecně během prvních 26 týdnů léčby vyskytovala na dávce závislá zvýšení
hodnot jaterních aminotransferáz, která se obvykle rozvinula postupně a byla převážně asymptomatická.
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny vzácné případy cirhózy jater a selhání jater.
Mechanizmus tohoto nežádoucího účinku není jasný. Tato zvýšení aminotransferáz se mohou při
pokračující terapii udržovací dávkou bosentanu nebo po snížení dávky vrátit spontánně k výchozím
hodnotám, nicméně někdy může být nutné léčbu přerušit nebo ukončit (viz bod 4.4).
Ve 20 integrovaných, placebem kontrolovaných studiích bylo pozorováno zvýšení jaterních hladin
aminotransferáz na ≥3 × ULN u 11,2 % pacientů léčených bosentanem ve srovnání s 2,4 % pacientů,
kterým bylo podáváno placebo. Vzrůsty na ≥ 8 x ULN byly pozorovány u 3,6 % pacientů léčených
bosentanem a u 0,4 % pacientů dostávajících placebo. Vzrůsty aminotransferáz souvisely se zvýšeným
bilirubinem (≥ 2 x ULN) bez důkazu biliární obstrukce u 0,2 % (5 pacientů) léčených bosentanem a u
0,3 % (6 pacientů) dostávajících placebo.
V souhrnné analýze provedené u 100 dětí s PAH z nekontrolovaných pediatrických studií FUTURE
1/2 a FUTURE 3/prodloužení byla zvýšení hladin jaterních aminotransferáz ≥ 3 × ULN pozorována u
% pacientů.
Ve studii FUTURE-4 zahrnující 13 novorozenců s PPHN léčených bosentanem v dávce 2 mg/kg
dvakrát denně po dobu kratší než 10 dní (rozmezí 0,5 až 10,0 dní) se během léčby nevyskytly žádné
případy zvýšení jaterních aminotransferáz ≥ 3 × ULN, nicméně 3 dny po ukončení léčby bosentanem
se objevil jeden případ hepatitidy.
Hemoglobin
V placebem kontrolovaných studiích u dospělých bylo hlášeno snížení koncentrace hemoglobinu z
výchozí hodnoty na hodnotu nižší než 10 g/dl bylo hlášeno u 8,0 % pacientů léčených bosentanem a u
3,9 % pacientů, kteří dostávali placebo (viz bod 4.4). V souhrnné analýze provedené u 100 dětí s PAH
z nekontrolovaných pediatrických studií FUTURE 1/2 a FUTURE 3/prodloužení byl u 10,0 % pacientů
hlášen pokles koncentrací hemoglobinu z výchozích hodnot na méně než 10 g/dl. K poklesu pod 8 g/dl
nedošlo. Ve studii FUTURE-4 se během léčby 6 ze 13 novorozenců s PPHN léčených bosentanem
vyskytl pokles hemoglobinu z výchozích hodnot v rámci referenčního rozmezí na hodnoty nižší než je
spodní limit normálu.
Stránka 12 z

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.