COMBOGESIC - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Combogesic 10 mg/ml + 3 mg/ml infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje 10 mg paracetamolu a 3 mg ibuprofenu (jako dihydrát sodné soli ibuprofenu).
Pomocné látky se známým účinkem
Sodík 35 mg na 100 ml (0,35 mg/ml)
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok
Čirý, bezbarvý roztok, prakticky prostý viditelných částic, pH 6,3–7,3 a o osmolalitě 285–mosmol/kg

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Combogesic je indikován ke krátkodobé symptomatické léčbě akutní středně silné bolesti u dospělých,
kdy je klinicky nezbytný intravenózní způsob podání a/nebo pokud nejsou možné jiné cesty podání.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Určeno k intravenóznímu podání a ke krátkodobému použití po dobu maximálně 2 dnů. Výskyt
nežádoucích účinků lze minimalizovat podáváním nejnižší účinné dávky po nejkratší dobu nutnou
k potlačení symptomů onemocnění. (viz bod 4.4)
Dospělí (o hmotnosti > 50 kg)
Podle potřeby podejte jednu injekční lahvičku (100 ml) přípravku Combogesic jako 15minutovou infuzi
každých 6 hodin. Nepřekračujte celkovou denní dávku čtyř lahviček (400 ml), odpovídající 4 000 mg
(4 g) paracetamolu a 1 200 mg ibuprofenu.
Dospělí (o hmotnosti ≤ 50 kg)
Dávka pro dospělého o hmotnosti 50 kg nebo méně má odpovídat jeho tělesné hmotnosti. Podává se dle
potřeby 1,5 ml/kg v 15minutové infuzi každých 6 hodin. To odpovídá maximální jednorázové dávce
75 ml (zbývající lék v lahvičce nutno zlikvidovat) a celkové denní dávce 3 000 mg (3 g) paracetamolu
a 900 mg ibuprofenu.

Pediatrická populace

Combogesic je kontraindikován u pacientů mladších 18 let (viz bod 4.3).
Zvláštní populace
Starší pacienti
Dávkování u starších pacientů má být nastaveno s opatrností, obvykle se zahajuje dávkou na spodní
hranici dávkovacího rozmezí, a to z důvodu vyššího výskytu snížené funkce jater, ledvin nebo srdce
a souběžného onemocnění nebo jiné medikamentózní léčby.
U starších lidí je zvýšené riziko vzniku závažných nežádoucích účinků. Pokud je podání NSAID
považováno za nezbytné, má být použita minimální účinná dávka po co nejkratší možnou dobu. Léčba
má být v pravidelných intervalech kontrolována a v případě, že není pozorován žádný přínos nebo se
objeví nesnášenlivost, má být léčba přerušena. Během léčby NSAID je třeba u pacienta pravidelně
kontrolovat s ohledem na možnost vzniku gastrointestinálního krvácení.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin je nutné postupovat při dávkování ibuprofenu opatrně. Tento léčivý
přípravek je kontraindikován u pacientů se závažným selháním ledvin (viz bod 4.3).
Dávka mála být nastavena individuálně. U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin
má být počáteční dávka snížena. Dávka má být co nejnižší a má být podávána po nejkratší možnou dobu
nezbytnou k potlačení symptomů onemocnění. Zároveň je nutné sledovat funkci ledvin. (viz body 4.3,
4.4 a 5.2).
Porucha funkce jater
Použití paracetamolu ve vyšších dávkách, než je doporučeno, může vést k hepatotoxicitě a dokonce
k jaternímu selhání a úmrtí. U pacientů s dalšími rizikovými faktory hepatotoxicity, jako je
hepatocelulární insuficience, chronický alkoholismus, chronická podvýživa (nízké rezervy glutathionu
v játrech) nebo dehydratace, nemá být překročena celková denní dávka 3 000 mg (3 g) paracetamolu.
Tento léčivý přípravek je kontraindikován u pacientů se závažným jaterním selháním (viz bod 4.3).
U pacientů se symptomy a/nebo známkami naznačujícími dysfunkci jater nebo s abnormálními
hodnotami jaterních testů se má vyšetřit, zda se u nich během léčby ibuprofenem nevyskytla závažnější
jaterní reakce a zda se léčba přípravkem Combogesic nemá přerušit. Pokud se objeví klinické známky
a symptomy odpovídající onemocnění jater, nebo pokud se objeví systémové projevy (např. eozinofilie,
vyrážka atd.), je třeba léčbu přípravkem Combogesic přerušit.
Způsob podání
Combogesic se podává jako 15minutová intravenózní infuze.
K nasátí roztoku použijte jehlu o průměru 0,8 mm (jehla o velikosti 21 G) a svisle perforujte zátku na
vyznačeném místě k tomu určeném. U pacientů s hmotností nižší než 50 kg, u nichž není nutné podat
obsah plné injekční lahvičky (100 ml), má být podáno správné množství infuze a zbývající roztok se
musí zlikvidovat (viz také bod 6.6).
Stejně jako u všech infuzních roztoků ve skleněných lahvičkách je třeba mít na paměti, že je zapotřebí
pečlivé sledování zejména na konci infuze bez ohledu na způsob podání. Toto monitorování na konci
infuze platí zejména pro infuzi podanou do centrální žíly, kdy je třeba zabránit vzduchové embolii.

4.3 Kontraindikace

Tento přípravek je kontraindikován:
• u pacientů s hypersenzitivitou na paracetamol, ibuprofen, jiné NSAID nebo na kteroukoli
pomocnou látku uvedenou v bodě 6.• u pacientů se závažným srdečním selháním (NYHA třída IV)
• u pacientů alkoholiků, protože chronické nadměrné požívání alkoholu může vést ke zvýšení
rizika hepatotoxicity (vzhledem ke komponentě paracetamolu)
• u pacientů s astmatem, kopřivkou nebo alergickými reakcemi objevujícími se po užití kyseliny
acetylsalicylové nebo jiných NSAID
• u pacientů s anamnézou gastrointestinálního krvácení nebo perforace související s předchozí
terapií NSAID
• u pacientů s aktivním nebo anamnesticky rekurentním peptickým vředem/hemoragií (dvě nebo
více samostatných epizod prokázané ulcerace nebo krvácení)
• u pacientů se závažným selháním jater nebo těžkým selháním ledvin (viz bod 4.4.)
• u pacientů s cerebrovaskulárním nebo jiným aktivním krvácením
• u pacientů s poruchami srážlivosti krve a stavy se zvýšenou tendencí ke krvácení
• u pacientů se závažnou dehydratací (způsobenou zvracením, průjmem nebo nedostatečným
příjmem tekutin)
• během třetího trimestru těhotenství (viz bod 4.6)
• u pacientů mladších 18 let

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Výskyt nežádoucích účinků lze minimalizovat podáváním nejnižší účinné dávky po nejkratší dobu
nutnou k potlačení symptomů onemocnění. Tento léčivý přípravek je určen ke krátkodobému použití
a nedoporučuje se používat déle než 2 dny.
Je třeba se vyvarovat souběžnému použití přípravku Combogesic s jinými NSAID, včetně selektivních
inhibitorů cyklooxygenázy-2.
Aby se předešlo riziku předávkování,
• zkontrolujte, zda jiné užívané léčivé přípravky neobsahují paracetamol,
• respektujte maximální doporučené dávky (viz bod 4.2).
Kardiovaskulární trombotické příhody
Klinické studie poukazují na to, že podávání ibuprofenu, obzvláště ve vysokých dávkách (2 mg/den), může souviset s mírným zvýšením rizika arteriálních trombotických příhod (např. infarktu
myokardu nebo cévní mozkové příhody). Epidemiologické studie nepoukazují na zvýšené riziko
arteriálních trombotických příhod při podávání nízkých dávek ibuprofenu (např. ≤ 1 200 mg/den).
Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí, kongestivním srdečním selháním (NYHA II-III), prokázanou
ischemickou chorobou srdeční, onemocněním periferních tepen a/nebo cerebrovaskulárním
onemocněním smí být léčeni ibuprofenem pouze po důkladném zvážení a je třeba se vyhnout podávání
vysokých dávek ibuprofenu (2400 mg / den).
Obdobně je třeba zvážit zahájení dlouhodobé léčby u pacientů s rizikovými faktory pro kardiovaskulární
choroby (např. hypertenze, hyperlipidemie, diabetes mellitus, kouření), zejména pokud je nutné podávat
vysoké dávky ibuprofenu (2400 mg/den).
Porucha funkce jater
Použití paracetamolu ve vyšších dávkách než je doporučeno může vést k hepatotoxicitě a dokonce až
k jaternímu selhání úmrtí. U pacientů se sníženou funkcí jater nebo s anamnézou onemocnění jater, kteří
jsou dlouhodobě léčeni ibuprofenem nebo paracetamolem, má být v pravidelných intervalech
monitorována funkce jater, protože bylo hlášeno, že ibuprofen má mírný až přechodný účinek na jaterní
enzymy. U pacientů se známkami zhoršení jaterních funkcí se doporučuje snížení dávky. U pacientů
s těžkým selháním jater musí být léčba ukončena (viz bod 4.3).
Vzácně byly u ibuprofenu hlášeny závažné jaterní reakce, včetně žloutenky a případů fatální hepatitidy
stejně jako u jiných NSAID. Pokud jsou výsledky jaterních testů neobvyklé a přetrvávají nebo se
zhoršují nebo se objeví klinické známky či symptomy spojené s onemocněním jater, či další systémové
projevy (např. eosinofilie, vyrážka atd.), je třeba ibuprofen vysadit. Bylo hlášeno, že obě léčivé látky
zejména paracetamol způsobují hepatotoxicitu a dokonce i selhání jater.
Porucha funkce ledvin
Paracetamol lze použít u pacientů s chronickým onemocněním ledvin bez úpravy dávkování. U pacientů
se středně těžkým až těžkým selháním ledvin existuje minimální riziko paracetamolové toxicity. Avšak
kvůli ibuprofenu obsaženému v tomto přípravku má být léčba u pacientů s dehydratací zahájena
uvážlivě. Dva hlavní metabolity ibuprofenu se vylučují hlavně močí a zhoršení renálních funkcí může
vést k jejich akumulaci. Význam tohoto není znám. Bylo popsáno, že NSAID způsobují nefrotoxicitu
v různých formách: intersticiální nefritida, nefrotický syndrom a selhání ledvin. Poškození ledvin při
užívání ibuprofenu je obvykle reverzibilní. U pacientů s poškozením ledvin, srdce nebo jater, u pacientů
užívajících diuretika a ACE inhibitory a u starších pacientů je nutná obezřetnost, protože použití NSAID
může vést ke zhoršení renálních funkcí. Dávka má být co nejnižší a renální funkce má být u těchto
pacientů monitorována. Léčba musí být ukončena u pacientů, u kterých se rozvine závažné selhání
ledvin (viz bod 4.3).
Kombinované použití ACE inhibitorů nebo antagonistů receptoru angiotensinu, protizánětlivých léčiv
a thiazidových diuretik
Současné použití léku inhibujícího ACE (ACE-inhibitor nebo antagonista angiotensinového receptoru),
protizánětlivého léku (NSAID nebo COX-2 inhibitor) a thiazidového diuretika zvyšuje riziko poškození
ledvin. To se týká i použití přípravků s fixní kombinací, které obsahují více než jednu z těchto léčivých
látek. Kombinované použití těchto léků má být doprovázeno zvýšeným sledováním hladiny kreatininu
v séru, a to zejména při použití fixní kombinace. Kombinace léků z těchto tří tříd má být používána
s opatrností, zejména u starších pacientů nebo u pacientů s již existujícím poškozením ledvin. Starší
pacienti
Není nutné snižovat doporučené dávkování. Pokud jde o použití ibuprofenu, je však třeba postupovat
opatrně, protože ho nemají užívat dospělí nad 65 let, aniž by se brala v úvahu komorbidita a souběžná
léčba z důvodu zvýšeného rizika nežádoucích účinků, zejména srdečního selhání, gastrointestinální
ulcerace a poškození ledvin.
Hematologické účinky
Zřídka byly hlášeny krevní dyskrazie. Pacienti na dlouhodobé léčbě ibuprofenem mají být pravidelně
hematologicky sledováni.
Anafylaktoidní reakce
Standardně je doporučeno pacienta během intravenózní infuze pečlivě sledovat, a to zejména na začátku
podání infuze, aby se předešlo případné anafylaktické reakci způsobené léčivou látkou nebo pomocnými
látkami.
Zřídka jsou pozorovány závažné akutní reakce přecitlivělosti (např. anafylaktický šok). Při prvních
známkách reakce přecitlivělosti po podání přípravku Combogesic musí být léčba ukončena a zahájena
symptomatická léčba. Příslušnou léčbu musí zahájit odborný personál v souladu se symptomy.
Poruchy koagulace
Podobně jako jiné NSAID může ibuprofen inhibovat agregaci destiček. Bylo prokázáno, že u zdravých
jedinců ibuprofen prodlužuje dobu krvácení (ale v normálním rozmezí). Přípravky obsahující ibuprofen
je třeba používat s opatrností u osob s vrozenou poruchou koagulace a u osob na antikoagulační terapii,
protože u pacientů s prokázanými hemostatickými poruchami může být účinek na prodloužení
krvácivosti zesílený. Pacienti s poruchami koagulace nebo pacienti podstupující chirurgický zákrok mají
být monitorováni. U pacientů, kteří jsou bezprostředně po velkém chirurgickém zákroku je nutno
přípravek používat zvlášť opatrně.
Gastrointestinální příhody
Gastrointestinální (GI) krvácení, ulcerace nebo perforace, které mohou být fatální, byly hlášeny u všech
NSAID kdykoliv během léčby, s varovnými příznaky nebo bez nich i bez předchozí anamnézy
závažných GI příhod.
Riziko krvácení do gastrointestinálního traktu, ulcerace nebo perforace stoupá se zvyšujícími se dávkami
NSAID, u pacientů s vředem v anamnéze, zejména pokud byl komplikován krvácením nebo perforací
(viz bod 4.3), a u starších pacientů. Tito pacienti mají zahájit léčbu nejnižší možnou dávkou.
U těchto pacientů a také u pacientů současně vyžadujících nízkou dávku kyseliny acetylsalicylové nebo
jiných léčivých přípravků, které pravděpodobně zvyšují gastrointestinální riziko (viz níže a bod 4.5), má
být zváženo současné podávání protektivních látek (např. misoprostol nebo inhibitory protonové
pumpy). Pacienti s anamnézou GI toxicity, zejména pokud jsou starší, musí zejména v počátečních
stádiích léčby hlásit jakékoli neobvyklé příznaky v oblasti zažívacího traktu (zejména krvácení do
gastrointestinálního traktu).
U pacientů užívajících konkomitantní léčbu jako jsou perorální kortikosteroidy, antikoagulancia, jako je
warfarin, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu nebo antiagregancia, jako je kyselina
acetylsalicylová je třeba postupovat opatrně, protože tato léčba může zvyšovat riziko ulcerace nebo
krvácení (viz bod 4.5).
Vzhledem k léčivé látce ibuprofenu má být přípravek Combogesic podáván s opatrností pacientům
s anamnézou gastrointestinálního onemocnění (ulcerózní kolitida, Crohnova choroba) a také pacientům
s porfyrií.
Starší pacienti mají zvýšenou frekvenci nežádoucích účinků po NSAID, zejména gastrointestinálního
krvácení a perforací, které mohou být fatální (viz bod 4.2).
Léčba přípravkem musí být přerušena, v případě zjevného gastrointestinálního krvácení nebo ulcerace.
Hypertenze
NSAID mohou vést ke vzniku hypertenze nebo ke zhoršení již existující hypertenze. Pacienti užívající
antihypertenziva spolu s NSAID mohou mít zhoršenou odpověď na antihypertenziva. Při předepisování
NSAID pacientům s hypertenzí se doporučuje zvýšená opatrnost. Při zahájení léčby NSAID a poté
v pravidelných intervalech je třeba pečlivě sledovat krevní tlak.
Srdeční selhání
U některých pacientů užívajících NSAID byla pozorována retence tekutin a vznik edémů, proto je
u pacientů s retencí tekutin nebo srdečním selháním doporučována zvýšená opatrnost.
Závažné kožní reakce
Velmi vzácně mohou NSAID způsobit závažné kožní nežádoucí účinky, jako je exfoliativní dermatitida,
toxická epidermální nekrolýza (TEN) a Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), které mohou být fatální
a mohou nastat bez předchozího varování. V souvislosti s přípravky obsahujícími ibuprofen byl hlášen
výskyt akutní generalizované exantematózní pustulózy (AGEP). Zdá se, že největší riziko těchto reakcí
hrozí pacientům na počátku léčby, protože k nástupu reakce dochází ve většině případů během prvního
měsíce léčby.
Pacienti musí být informováni o známkách a symptomech závažných kožních reakcí a při prvním
výskytu kožní vyrážky nebo při jakýchkoli jiných známkách přecitlivělosti konzultovat se svým
lékařem.
Výjimečně může varicella způsobit závažné infekční komplikace s postižením kůže a měkkých tkání.
V současnosti nelze vyloučit přispění NSAID na zhoršení těchto infekcí. Proto je vhodné vyhnout se
použití přípravku Combogesic v případě planých neštovic.
Již existující astma
Přípravky obsahující ibuprofen nemají být podávány pacientům s astmatem vyvolaným kyselinou
acetylsalicylovou a mají být používány s opatrností u pacientů se stávajícím astmatem.
Oční účinky
Nežádoucí oční účinky byly pozorovány u NSAID; proto pacienti, u kterých se během léčby přípravky
obsahujícími ibuprofen objeví poruchy zraku, mají podstoupit oftalmologické vyšetření.
Aseptická meningitida
Vzácně byla u přípravků obsahujících ibuprofen hlášena aseptická meningitida, obvykle, ale ne vždy,
u pacientů se systémovým lupus erythematodes (SLE) nebo jiným onemocněním pojivové tkáně.
Potenciální interference s laboratorními testy
Při použití současných analytických systémů nezpůsobuje paracetamol interferenci s laboratorními testy.
Nicméně existují určité metody, u kterých existuje riziko zkreslení laboratorního výsledku, jak je
popsáno níže:
Testování moči
Paracetamol v terapeutických dávkách může interferovat se stanovením kyseliny 5- hydroxyindoloctové
(5HIAA), což může vést k falešně pozitivním výsledkům. Falešná stanovení mohou být eliminována
tím, že se zabrání požití paracetamolu několik hodin před a během odběru vzorku moči.
Maskování symptomů základního infekčního onemocnění
Combogesic může maskovat symptomy infekčního onemocnění, což může vést k opožděnému zahájení
vhodné léčby a tím ke zhoršení průběhu infekce. Tato skutečnost byla pozorována u bakteriální
komunitní pneumonie a bakteriálních komplikací varicelly. Když se Combogesic podává ke zmírnění
horečky nebo bolesti související s infekčním onemocněním, doporučuje se sledovat průběh infekce. V
prostředí mimo nemocnici se má pacient poradit s lékařem, jestliže symptomy onemocnění přetrvávají
nebo se zhoršují.
Dlouhodobé používání analgetik
Při dlouhodobém používání analgetik se mohou objevit bolesti hlavy, které se nesmí dále léčit zvýšením
dávky léčivého přípravku.
Flukloxacilin
Při současném podávání paracetamolu s flukloxacilinem se doporučuje opatrnost vzhledem ke
zvýšenému riziku metabolické acidózy s vysokou aniontovou mezerou (HAGMA), zejména u pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin, sepsí, podvýživou a jinými zdroji nedostatku glutathionu (např.
chronický alkoholismus), jakož i u pacientů užívajících maximální denní dávky paracetamolu.
Doporučuje se pečlivé sledování, včetně měření 5-oxoprolinu v moči.
Zvláštní opatření
Existují důkazy, že léčiva, která inhibují syntézu cyklooxygenázy/prostaglandinu, mohou poškodit
ženskou plodnost působením na ovulaci. Toto je reverzibilní po ukončení léčby.
U pacientů s vrozenou poruchou metabolismu porfyrinu (např. akutní intermitentní porfyrie) má být
ibuprofen použit pouze po přísném posouzení přínosu/rizika.
Při současném požívání alkoholu a NSAID mohou být potencovány nežádoucí účinky související
s léčivou látkou, a to zejména ty, které se týkají gastrointestinálního traktu nebo centrálního nervového
systému.
Je nutná zvýšená opatrnost u pacientů s určitými onemocněními, která se mohou zhoršovat:
• U pacientů, kteří alergicky reagují na jiné látky, existuje zvýšené riziko výskytu reakcí
z přecitlivělosti při používání tohoto léčivého přípravku.
• U pacientů, kteří trpí sennou rýmou, nosními polypy nebo chronickou obstrukční plicní nemocí,
existuje zvýšené riziko výskytu alergických reakcí. Ty se mohou projevit jako záchvaty astmatu
(tzv. analgetické astma), Quinckeho edém nebo kopřivka.
Tento léčivý přípravek obsahuje 35,06 mg sodíku v jedné 100 ml injekční lahvičce, což odpovídá 1,75 %
doporučeného maximálního denního přijmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Bez pokynu lékaře se nesmí tento léčivý přípravek užívat s jinými léčivými přípravky obsahujícími
paracetamol, ibuprofen, kyselinu acetylsalicylovou, salicyláty nebo s jinými protizánětlivými léky
(NSAID).
Ibuprofen:
Stejně jako u jiných přípravků obsahujících ibuprofen, se nemají používat následující kombinace
s přípravkem Combogesic:
• Skupina dikumarolu: NSAID mohou zesílit účinek antikoagulancií, jako je warfarin.
Experimentální studie ukazují, že ibuprofen posiluje vliv warfarinu na dobu krvácení. NSAID
a skupina dikumarolu jsou metabolizovány stejným enzymem, CYP2C9.
• Antiagregancia: NSAID nemají být kombinovány s antiagregancii, jako je tiklopidin, z důvodu
aditivní inhibice funkce trombocytů (viz níže).
• Methotrexát: NSAID inhibují tubulární sekreci methotrexátu a v důsledku toho může dojít také
k určité metabolické interakci při snížené clearance methotrexátu. Riziko potenciální interakce
mezi NSAID a methotrexátem má být vzato v úvahu také v souvislosti s léčbou nízkou dávkou
methotrexátu, zejména u pacientů s poškozením ledvin. Při každé kombinované léčbě má být
sledována funkce ledvin. Pokud jsou jak NSAID tak methotrexát podány během 24 hodin, je
třeba postupovat opatrně, protože plazmatické hladiny methotrexátu se mohou zvyšovat, což
vede ke zvýšené toxicitě. Proto je třeba se při léčbě vysokými dávkami methotrexátu vždy
vyhnout předepsání NSAID.
• Kyselina acetylsalicylová: Současné podávání ibuprofenu a kyseliny acetylsalicylové se obecně
nedoporučuje vzhledem k možnosti zvýšeného výskytu nežádoucích účinků. Preklinické údaje
poukazují na, že ibuprofen při současném podávání s nízkou dávkou kyseliny acetylsalicylové
může kompetitivně inhibovat její vliv na agregaci krevních destiček. Ačkoliv panuje určitá
nejistota týkající se extrapolace těchto údajů na klinickou situaci, nelze vyloučit možnost, že
pravidelné a dlouhodobé užívání ibuprofenu může snížit kardioprotektivní účinek nízké dávky
kyseliny acetylsalicylové. Při občasném užití ibuprofenu není klinicky významný vliv
pravděpodobný (viz bod 5.1).
• Lithium: Ibuprofen snižuje renální clearance lithia, což může vést ke zvýšení hladiny lithia v
séru. Kombinaci je třeba se vyvarovat, pokud nelze provádět časté kontroly hladiny sérového
lithia a eventuálně snížit dávku lithia.
• Srdeční glykosidy: NSAID mohou zhoršovat srdeční selhání, snižovat glomerulární filtraci
a zvyšovat plazmatické hladiny srdečních glykosidů (např. digoxin).
• Mifepriston: Teoreticky může dojít ke snížení účinnosti léčivého přípravku v důsledku
antiprostaglandinových vlastností nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAID) včetně
kyseliny acetylsalicylové. Omezené důkazy naznačují, že současné podávání NSAID v den
podávání prostaglandinu nemá nežádoucí vliv na účinky mifepristonu nebo prostaglandinu na
cervikální zrání nebo kontraktilitu dělohy a nesnižuje tak klinickou účinnost lékařského
ukončení těhotenství.
• ACE inhibitory a antagonisté angiotensinu-II: Existuje zvýšené, obvykle reverzibilní, riziko
akutního selhání ledvin, při podávání ACE inhibitorů nebo antagonistů angiotensinu-II současně
s NSAID, včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2, u pacientů se sníženou funkcí
ledvin (např. dehydratovaných a/nebo starších pacientů). Kombinace proto má být podávána
s opatrností pacientům se sníženou funkcí ledvin, zejména starším pacientům. Pacienti mají být
náležitě hydratováni a kontrola renálních funkcí má být zvážena po zahájení kombinované léčby
a v pravidelných intervalech během léčby (viz bod 4.4).
• Beta-blokátory: NSAID působí proti antihypertenznímu účinku léků blokujících beta-
adrenoceptory.
• Deriváty sulfonylmočoviny: Existují vzácná hlášení o hypoglykemii u pacientů léčených
deriváty sulfonylmočoviny, kteří dostávají ibuprofen.
• Zidovudin: Existují důkazy o zvýšeném riziku hemartróz a hematomu u HIV(+) hemofiliků,
kteří jsou současně léčeni zidovudinem a ibuprofenem.
• Chinolonová antibiotika: Údaje získané na zvířatech naznačují, že NSAID mohou zvyšovat
riziko křečí spojených s chinolonovými antibiotiky. U pacientů užívajících NSAID a chinolony
může být zvýšené riziko vzniku křečí.
• Thiazidy, přípravky příbuzné s thiazidy a kličková diuretika: NSAID mohou působit proti
diuretickému účinku furosemidu a bumetanidu, pravděpodobně prostřednictvím inhibice
syntézy prostaglandinů. Mohou také působit proti antihypertenznímu účinku thiazidů.
• Kalium šetřící diuretika: Současné použití může vést k hyperkalémii.
• Aminoglykosidy: NSAID mohou snížit vylučování aminoglykosidů.
• Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI): Každý SSRI a NSAID
představuje zvýšené riziko krvácení, např. z gastrointestinálního traktu. Toto riziko se zvyšuje
při kombinační terapii. Mechanismus je pravděpodobně spojen se sníženou absorpcí serotoninu
v trombocytech (viz bod 4.4).
• Cyklosporin: Při současném podávání NSAID a cyklosporinu hrozí zvýšené riziko nefrotoxicity
v důsledku snížené syntézy prostacyklinu v ledvinách. Proto v případě kombinované léčby musí
být funkce ledvin pečlivě sledována.
• Kaptopril: Experimentální studie ukazují, že ibuprofen působí proti účinku kaptoprilu na
vylučování sodíku.
• Takrolimus: Hrozní zvýšené riziko nefrotoxicity při současném podávání NSAID a takrolimu
v důsledku snížené syntézy prostacyklinu v ledvinách. Proto případě kombinované léčby má být
pečlivě sledována funkce ledvin.
• Kortikosteroidy: Současná léčba zvyšuje riziko gastrointestinální ulcerace nebo krvácení.
• Inhibitory CYP2C9: Současné podávání ibuprofenu s inhibitory CYP2C9 může zvýšit expozici
ibuprofenu (substrát CYP2C9). Ve studii s vorikonazolem a flukonazolem (inhibitory CYP2C9)
byla prokázána zvýšená expozice S(+)-ibuprofenu přibližně o 80 až 100%. Při současném
podávání silných inhibitorů CYP2C9 má být zváženo snížení dávky ibuprofenu, zejména pokud
je ibuprofen podáván ve vysoké dávce buď s vorikonazolem nebo flukonazolem.
• Fenytoin: Plazmatické hladiny fenytoinu se mohou při současné léčbě ibuprofenem zvýšit,
a zvýšit tak riziko toxicity.
• Probenecid a sulfinpyrazon: Léčivé přípravky, které obsahují probenecid nebo sulfinpyrazon,
mohou zpozdit vylučování ibuprofenu.
• Bylinné extrakty: Ginkgo biloba v kombinaci s NSAID může zvyšovat riziko krvácení.
Paracetamol:
• Probenecid inhibuje vazbu paracetamolu na glukuronovou kyselinu, což vede přibližně
k dvojnásobnému snížení clearance paracetamolu. U pacientů současně užívajících probenecid
má být dávka paracetamolu snížena.
• Léky indukující enzymy, jako jsou některá antiepileptika (fenytoin, fenobarbital,
karbamazepin), snížily ve farmakokinetických studiích AUC paracetamolu v plazmě přibližně
na 60%. Jiné látky indukující enzymy (tj. rifampicin, Hypericum) by také mohly vést ke
sníženým koncentracím paracetamolu. Kromě toho je riziko poškození jater během léčby
maximální doporučenou dávkou paracetamolu pravděpodobně vyšší u pacientů, kteří dostávají
léky indukující enzymy.
• Zidovudin může ovlivnit metabolismus paracetamolu a naopak, což může zvýšit toxicitu obou.
• Antikoagulancia (warfarin) – snížení dávky může být vyžadováno, pokud se paracetamol a
• antikoagulancia užívají delší dobu.
• U pacientů užívajících isoniazid samostatně nebo v kombinaci s jinými léky na tuberkulózu byla
hlášena závažná hepatotoxicita při současném podávání terapeutických dávek paracetamolu
nebo při mírném předávkování paracetamolem.
• Paracetamol může ovlivňovat farmakokinetiku chloramfenikolu. Doporučuje se sledovat
plazmatickou hladinu chloramfenikolu, pokud se paracetamol kombinuje s injekční léčbou
chloramfenikolem.
• Ethylalkohol zesiluje paracetamolovou toxicitu, pravděpodobně vyvoláním jaterní produkce
hepatotoxických derivátů odvozených od paracetamolu.
• Při současném podávání paracetamolu s flukloxacilinem je třeba dbát zvýšené opatrnosti,
protože současné používání bylo spojeno s metabolickou acidózou s vysokou aniontovou
mezerou, zejména u pacientů s rizikovými faktory (viz bod 4.4).
Účinky na laboratorní testy
Příjem paracetamolu může ovlivňovat výsledky testů na kyselinu močovou využívající kyselinu
fosforečnou a také může mít vliv na testy určující hladinu cukru v krvi pomocí glukózy-oxidázy-
peroxidázy.

Pediatrická populace

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
S použitím tohoto přípravku u žen během těhotenství nejsou žádné zkušenosti. Léčivá látka ibuprofen
obsažená v přípravku Combogesic je kontraindikována během třetího trimestru těhotenství (viz níže).
Pro ibuprofen
Inhibice syntézy prostaglandinů může nepříznivě ovlivnit těhotenství a/nebo vývoj embrya/plodu. Údaje
z epidemiologických studií naznačují zvýšené riziko potratu a srdečních malformací a vrozené
gastroschízy po použití inhibitoru syntézy prostaglandinů v časném těhotenství. Absolutní riziko
kardiovaskulární malformace se zvýšilo z méně než 1% na přibližně 1,5%. Předpokládá se, že riziko se
zvyšuje s dávkou a délkou léčby. U zvířat bylo prokázáno, že podávání inhibitoru syntézy prostaglandinů
vede ke zvýšené pre- a postimplantační ztrátě a embryofetální letalitě. U zvířat, kterým byl podáván
inhibitor syntézy prostaglandinů během organogenetického období, byly hlášeny zvýšené incidence
různých malformací, včetně kardiovaskulárních. Od 20. týdne těhotenství může užívání ibuprofenu
způsobit oligohydramnion v důsledku poruchy funkce ledvin u plodu. K tomu může dojít krátce po
zahájení léčby a po jejím ukončení tento stav obvykle odezní. Kromě toho byly po léčbě ve druhém
trimestru hlášeny případy konstrikce ductus arteriosus, z nichž většina po ukončení léčby odezněla.
Z těchto důvodů nemá být během prvního a druhého trimestru těhotenství ibuprofen podáván, pokud to
není nezbytně nutné. Pokud ibuprofen užívá žena v době, kdy se snaží otěhotnět nebo během prvního
a druhého trimestru těhotenství, má užívat co nejnižší dávku po co nejkratší dobu. Při podávání
ibuprofenu po dobu několika dnů od 20. gestačního týdne je třeba zvážit předporodní monitorování
z důvodu možného výskytu oligohydramnia a konstrikce ductus arteriosus. V případě nálezu
oligohydramnia nebo konstrikce ductus arteriosus má být podávání ibuprofenu ukončeno.
Během třetího trimestru těhotenství všechny inhibitory syntézy prostaglandinů mohou vystavovat plod:
• kardiopulmonální toxicitě (předčasná konstrikce/uzávěr ductus arteriosus a pulmonální
hypertenze)
• renální dysfunkci (viz výše)
matku a novorozence na konci těhotenství:
• možnému prodloužení doby krvácení, antiagregačnímu účinku, ke kterému může dojít i při
velmi nízkých dávkách;
• inhibici děložních kontrakcí vedoucí k opožděnému nebo prodloužení průběhu porodu.
Proto je Combogesic kontraindikován během třetího trimestru těhotenství (viz body 4.3 a 5.3)
Pro paracetamol
Velké množství dat u těhotných žen neukazuje na malformační, ani na feto/neonatální toxicitu. Výsledky
epidemiologických studií neurologického vývoje u dětí, které byly in utero vystaveny paracetamolu,
nejsou průkazné. Pokud je to z klinického hlediska zapotřebí, může být paracetamol v průběhu
těhotenství užíván, má být ovšem užíván v co nejnižší účinné dávce, po co nejkratší možnou dobu a s
co nejnižší možnou frekvencí.
Kojení
Paracetamol se v klinicky bezvýznamném množství vylučuje do mateřského mléka, a na základě
publikovaných dat není kojení kontraindikováno, pokud není překročeno doporučené dávkování.
Ibuprofen a jeho metabolity mohou přecházet ve velmi malém množství do mateřského mléka.
U terapeutických dávek během krátkodobé léčby se riziko vlivu na kojence zdá nepravděpodobné.
Na základě výše uvedených důkazů není nutné přerušit kojení po dobu krátkodobé léčby doporučenou
dávkou tohoto přípravku.
Fertilita
Použití přípravku může narušit plodnost žen a nedoporučuje se ženám, které se pokoušejí otěhotnět.
U žen, které mají potíže s otěhotněním nebo které podstupují vyšetření v souvislosti s neplodností, má
být zváženo vysazení přípravku.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Po užití NSAID se mohou vyskytnout nežádoucí účinky, jako jsou závratě, ospalost, únava a poruchy
zraku. Jestliže se tyto účinky u pacienta objeví, neměl by řídit ani obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Klinické studie s Paracetamolem/Ibuprofenem neprokázaly žádné další nežádoucí účinky kromě těch
prokázaných pro samotný paracetamol nebo ibuprofen.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže jako preferovaný termín MedDRA podle třídy orgánových systémů
a absolutní frekvence:
Velmi časté (≥1 / 10); časté (≥1 / 100 až <1/10); méně časté (≥1 / 1 000 až <1/100); vzácné (≥ 1/10 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); frekvence není známa (z dostupných údajů nelze určit).
Infekce a infestace Velmi vzácné: Byla popsána exacerbace zánětů souvisejících s infekcí
(např. nekrotizující fasciitida), v koincidenci s použitím NSAID.
Poruchy krve a
lymfatického systému
Méně časté: Snížení hemoglobinu a hematokritu. Ačkoli příčinný vztah
nebyl stanoven, během léčby přípravkem byly hlášeny epizody krvácení
(např. epistaxe, menoragie).
Velmi vzácné: Po užívání ibuprofenu byly hlášeny hematopoetické
poruchy (agranulocytóza, anemie, aplastická anemie, hemolytická
anemie leukopenie, neutropenie, pancytopenie a trombocytopenie s
purpurou nebo bez ní), ale nemusely nutně kauzálně souviset
s přípravkem.
Poruchy imunitního
systému
Velmi vzácné: Byly hlášeny hypersenzitivní reakce včetně kožní
vyrážky a zkřížené senzitivity na sympatomimetika.
Méně časté: Byly hlášeny další alergické reakce, bez prokázaného
příčinného vztahu: sérová nemoc, syndrom lupus erythematodes,
Henochova-Schönleinova vaskulitida, angioedém.
Poruchy metabolismu a
výživy
Velmi vzácné: V případě metabolické acidózy je kauzalita nejistá,
protože došlo k požití více než jednoho léku. V případě metabolické
acidózy následovalo požití 75 gramů paracetamolu, 1,95 gramu
kyseliny acetylsalicylové a malého množství tekutého čisticího
prostředku pro domácnost. Pacient měl také anamnézu záchvatů,
o nichž autoři uváděli, že může přispět ke zvýšené hladině laktátu
svědčící o metabolické acidóze.
Mezi metabolické nežádoucí účinky patří hypokalémie. Po masivním
předávkování paracetamolem byly hlášeny metabolické nežádoucí
účinky včetně metabolické acidózy.
Méně časté: gynekomastie, hypoglykemická reakce.
Poruchy nervového
systému
Časté: závrať, bolest hlavy, nervozita.
Méně časté: deprese, nespavost, zmatenost, emoční labilita,
somnolence, aseptická meningitida s horečkou a kómatem.
Vzácné: parestezie, halucinace, neobvyklé sny.
Velmi vzácné: paradoxní stimulace, optická neuritida, psychomotorická
porucha, extrapyramidové účinky, třes a křeče.
Poruchy oka Méně časté: Vyskytla se amblyopie (rozmazané a/nebo snížené vidění,
skotom a/nebo změny barevného vidění), která se po ukončení léčby
obvykle vrátila do normálu. Každý pacient s očními poruchami má
podstoupit oftalmologické vyšetření, které zahrnuje vyšetření
centrálního zorného pole.
Poruchy ucha a
labyrintu
Velmi vzácné: Vertigo.
Časté: Tinnitus (u léčiv obsahujících ibuprofen).
Srdeční poruchy Časté: Edém, retence tekutin; které po přerušení léčby zpravidla rychle
vymizí
Velmi vzácné: palpitace; tachykardie; arytmie a další srdeční dysrytmie
byly hlášeny. Hypertenze a srdeční selhání byly hlášeny v souvislosti
s léčbou NSAID.
Respirační a hrudní a
mediastinální poruchy
Méně časté: zhuštěná sekrece dýchacích cest. U dětí podstupujících
tonzilektomii byl hlášen stridor. Byla hlášena hypoxémie.
Velmi vzácné: Respirační reaktivita včetně: astmatu, exacerbace
astmatu, bronchospasmu a dušnosti.
Gastrointestinální
poruchy
Časté: Bolest břicha, průjem, dyspepsie, nauzea, žaludeční nevolnost a
zvracení, plynatost, zácpa, okultní krvácení, které může ve výjimečných
případech způsobit anemii.
Méně časté: Peptický/gastrointestinální vřed, perforace nebo
gastrointestinální krvácení, se symptomy melény a hematemeze někdy
fatální, zejména u starších osob. Po podání byla hlášena ulcerózní
stomatitida a exacerbace kolitidy a Crohnovy choroby. Méně často byla
pozorována gastritida a byla hlášena pankreatitida. Byla popsána
i peptická vředová choroba.
Velmi vzácné: ezofagitida, tvorba střevních membránovitých striktur.
Poruchy jater a
žlučových cest
Velmi vzácné: Poškození jater, zejména při dlouhodobé léčbě, jaterní
selhání. Abnormální funkce jater, hepatitida a žloutenka. Při
předávkování může paracetamol způsobit akutní jaterní selhání, jaterní
selhání, nekrózu jater a poškození jater.
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Časté: Vyrážka (včetně makulopapulózního typu), svědění.
Velmi vzácné: alopecie. Hyperhidróza, purpura a fotosenzitivita.
Exfoliativní dermatitidy. Bulózní reakce včetně erythema multiforme,
Stevensova-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy.
Byly hlášeny velmi vzácné případy závažných kožních reakcí. Ve
výjimečných případech může dojít k závažným infekčním komplikacím
s postižením kůže a měkkých tkání během infekce varicelly.
Neznámé: hypersenzitivní syndrom s eosinofilií a systémovými
příznaky (DRESS syndrom), akutní generalizovaná exantematózní
pustulóza (AGEP).
Poruchy ledvin a
močových cest
Méně časté: retence moči
Vzácné: Poškození tkáně ledvin (papilární nekróza), zejména při
dlouhodobé léčbě.
Velmi vzácné: Nefrotoxicita v různých formách, včetně intersticiální
nefritidy, nefrotického syndromu a akutního a chronického selhání
ledvin.
Nežádoucí renální účinky jsou nejčastěji pozorovány po předávkování,
po chronickém zneužívání (často po užití více analgetik) nebo ve
spojení s hepatotoxicitou související s paracetamolem.
Akutní tubulární nekróza se obvykle vyskytuje ve spojení se selháním
jater, ale ve vzácných případech byla pozorována jako ojedinělý nález.
S chronickým užíváním paracetamolu je také spojeno možné zvýšení
rizika karcinomu ledvin.
Jedna případová kontrolovaná studie u pacientů v terminálním stádiu
renálního onemocnění naznačila, že dlouhodobé užívání paracetamolu
může významně zvýšit riziko terminálního stádia renálního
onemocnění, zejména u pacientů, kteří užívají více než 1000 mg denně.
Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
Méně časté: Pyrexie
Velmi vzácné: Únava a malátnost.
Poranění, otravy a Méně časté: Bylo hlášeno pooperační krvácení po tonzilektomii.
procedurální
komplikace

Vyšetření
Vyšetřování
Časté: Zvýšená hladina alaninaminotransferázy, gama-
glutamyltransferázy a abnormální jaterní funkční testy v souvislosti
s paracetamolem.
Zvýšená hodnota kreatininu a urey v krvi.
Méně časté: Zvýšená aspartátaminotransferáza, zvýšená alkalická
fosfatáza v krvi, zvýšená kreatinfosfokináza v krvi, snížena hladina
hemoglobinu a zvýšený počet trombocytů.
Vzácné: zvýšené koncentrace kyseliny močové v krvi.

Klinické studie poukazují na to, že použití ibuprofenu, obzvláště ve vysokých dávkách (2400 mg / den),
může souviset s mírným zvýšením rizika arteriálních trombotických příhod (například infarktu
myokardu nebo cévní mozkové příhody) (viz bod 4.4).
Hlášení nežádoucích účinků
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
Paracetamol
Po předávkování paracetamolem může dojít k poškození jater, a dokonce k jejich selhání. Během
prvních 24 hodin jsou příznaky předávkování paracetamolem následující: bledost, nauzea, zvracení,
anorexie a bolest břicha. Poškození jater se může projevit 12 až 48 hodin po užití. Mohou se vyskytnout
abnormality metabolismu glukózy a metabolická acidóza. Při těžké otravě může selhání jater vést k
encefalopatii, kómatu a úmrtí. K akutnímu renálnímu selhání s akutní tubulární nekrózou může dojít i
bez přítomnosti závažného poškození jater. Byly hlášeny srdeční arytmie. K poškození jater může dojít
u dospělých, kteří užili 10 g nebo více paracetamolu, v důsledku nadměrného množství toxického
metabolitu.
Ibuprofen
Mezi příznaky patří nauzea, bolest břicha a zvracení, závratě, křeče a zřídka ztráta vědomí. Klinické
příznaky předávkování ibuprofenem, které mohou být následkem, jsou deprese centrálního nervového
systému a respiračního systému.
V případě závažné otravy může dojít k rozvoji metabolické acidózy.
Léčba
Paracetamol
Léčba předávkování paracetamolem musí být rychlá, i pokud neexistují zjevné příznaky, protože
existuje riziko poškození jater, které se projevuje po několika hodinách nebo opožděně po několika
dnech. Lékařské ošetření se doporučuje neprodleně u každého pacienta, který užil 7,5 g paracetamolu
nebo více během posledních 4 hodin. Je třeba zvážit výplach žaludku. Co nejdříve má být zahájena
specifická terapie antidotem, jako je acetylcystein (intravenózní) nebo methionin (perorální), která by
zvrátila poškození jater.
Acetylcystein je nejúčinnější, pokud je podáván během prvních 8 hodin po předávkování a účinek se
postupně snižuje mezi 8 a 16 hodinami. Dříve se uvádělo, že zahájení léčby po více než 15 hodinách po
předávkování nemělo žádný přínos a mohlo by zvýšit riziko hepatální encefalopatie. Nyní se však
ukázalo, že pozdní podání je bezpečné, a studie pacientů léčených až 36 hodin po požití naznačují, že
lze dosáhnout úspěšných výsledků i po 15 hodinách. Kromě toho se ukázalo, že podávání intravenózního
acetylcysteinu pacientům, u kterých se již vyvinulo fulminantní selhání jater, snižuje morbiditu a
mortalitu.
Počáteční dávka 150 mg/kg acetylcysteinu ve 200 ml 5% glukózy se podává intravenózně po dobu
15 minut, následuje i.v. infuze 50 mg/kg v 500 ml 5% glukózy během 4 hodin a poté 100 mg/kg v 1 litru
5% glukózy během 16 hodin. Intravenózně podaný objem tekutiny musí být u dětí upraven.
Methionin se podává perorálně v dávce 2,5 g každé 4 hodiny až do dávky 10 g. Léčba methioninem
musí být zahájena do 10 hodin po požití paracetamolu; jinak bude neúčinná a může zhoršit poškození
jater.
Závažné příznaky se nemusí projevit po dobu 4 nebo 5 dnů od předávkování a pacienti musí být pečlivě
sledováni po delší dobu.
Ibuprofen
Léčba má být symptomatická a podpůrná a má zahrnovat udržování průchodnosti dýchacích cest
a sledování srdečních a vitálních funkcí, dokud není pacient stabilní. Výplach žaludku se doporučuje
pouze do 60 minut po požití život ohrožující dávky. Kyselé léčivo je vylučováno močí, a proto je
teoreticky výhodné podávat látky zásadité povahy a podpořit tak diurézu. Kromě podpůrných opatření
může perorální podání aktivního uhlí pomoci snížit absorpci a reabsorpci tablet ibuprofenu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná analgetika a antipyretika, anilidy; ATC kód: N02BE51.
Mechanismus účinku
Ačkoli přesné místo a mechanismus analgetického účinku paracetamolu nejsou jasně definovány, zdá
se, že vyvolává analgezii zvýšením prahu bolesti. Potenciální mechanismus může zahrnovat inhibici
dráhy oxidu dusnatého zprostředkovanou řadou neurotransmiterových receptorů včetně N-methyl-D-
aspartátu a substance P. Ibuprofen je derivát kyseliny propionové s analgetickým, protizánětlivým
a antipyretickým účinkem. Terapeutické účinky léčiva stejně jako u ostatních NSAID vyplývají z jeho
inhibičního účinku na enzym cyklooxygenázu, což vede ke snížení syntézy prostaglandinů.
Preklinické údaje poukazují na to, že ibuprofen při současném podávání s nízkou dávkou kyseliny
acetylsalicylové může kompetitivně inhibovat její vliv na agregaci krevních destiček. Některé
farmakodynamické studie ukazují, že pokud byla užita jednorázová dávka 400 mg ibuprofenu během h před nebo do 30 min po podání kyseliny acetylsalicylové s rychlým uvolňováním (81 mg), došlo ke
sníženému účinku kyseliny acetylsalicylové na tvorbu tromboxanu nebo agregaci destiček. Ačkoliv
panuje určitá nejistota týkající se extrapolace těchto údajů na klinickou situaci, nelze vyloučit možnost,
že pravidelné a dlouhodobé užívání ibuprofenu může snížit kardioprotektivní účinek nízké dávky
kyseliny acetylsalicylové. Při občasném užití ibuprofenu není klinicky významný vliv pravděpodobný
(viz bod 4.5).
Klinické studie
Klinické studie s Paracetamolem/Ibuprofenem nezahrnovaly subjekty ve věku 65 let a starší, aby se
určilo, zda reagují odlišně než mladší subjekty.
Ve studii účinnosti fáze III u 276 pacientů s mírnou až středně silnou bolestí po chirurgickém zákroku
na hallux valgus poskytl paracetamol/ibuprofen větší úlevu od bolesti než placebo nebo srovnatelné
dávky samotného paracetamolu nebo ibuprofenu.
Analýza časově upraveného součtu rozdílů v intenzitě bolesti (SPID) 0–48 hodin ukázala, že
paracetamol/ibuprofen (průměr = 23,41, SE = 2,50) poskytoval účinnější úlevu od bolesti než placebo
(průměr = -1,30, SE = 3,07), paracetamol (průměr = 10,42, SE = 2,50) nebo ibuprofen (průměr = 9,51,
SE = 2,49), s vysokou úrovní statistické významnosti (p <0,001).
Tabulka 1: Souhrn časově upraveného SPID (0–48 hodin) podle léčebné skupiny.
Paracetamol/Ibuprofen Ibuprofen Paracetamol Placebo
N=75 N=76 N=75 N=N 75 76 75 Průměr (SE) 23,41 (2,89) 9,51 (2,53) 10,42 (2,49) -1,30 (2,08)
Medián 23,10 5,40 3,45 -4,Min; Max -34,08 ; 74,17 -30,68 ; 79,98 -26,78 ; 65,43 -22,42 ; 47,Střední odhad (SE) 23,41 (2,50) 9,51 (2,49) 10,42 (2,50) -1,30 (3,07)
95% interval
spolehlivosti
18,48 ; 28,34 4,61 ; 14,40 5,49 ; 15,35 -7,33 ; 4,Odhad rozdílu (SE) - 13,90 (3,53) 12,99 (3,54) 24,71 (3,96)
95% interval
spolehlivosti
- 6,95 ; 20,85 6,02 ; 19,96 16,92 ; 32,p-hodnota - <0,001 <0,001 <0,
Obrázek 1: Časově upravený SPID48 až do první dávky podpůrného léku.
Střední odhad a 95% interval spolehlivosti

Maxigesic® Ibuprofen Acetaminophen Placebo

Poznámka: Acetaminophen = paracetamol.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Paracetamol/ibuprofen je podáván jako 15minutová infuze s maximální koncentrací každé léčivé látky
v plazmě dosažené na konci infuze. Dvě léčivé látky paracetamol/ibuprofen dosahují maximální
plazmatické hladiny ve stejném časovém rámci a mají podobné plazmatické poločasy (paracetamol 2,± 0,27 hodiny, ibuprofen 1,88 ± 0,28 hodiny).
Farmakokinetické parametry Paracetamolu/Ibuprofen, byly stanoveny studií na 29 zdravých
dobrovolnících a jsou uvedeny v tabulce 2.
Ča
sově up
rav
ený
SP
ID
(mm)

Tabulka 2: Průměrné (SD) farmakokinetické parametry paracetamolu a ibuprofenu v každé
z léčených skupin.
Léčba (průměr ± SD)


Paracetamol

Paracetamol/
Ibuprofen
i.v. infuze, 15 min

Paracetamol i.v.
i.v. infuze, 15 min
Paracetamol/
Ibuprofen ½
dávka
i.v. infuze, 15 min
Paracetamol/
Ibuprofen
tablety
perorální
tableta
Cmax (ng/mL) 26709,57 ± 5814,74 26236,06 ± 5430,52 12880,39 ± 2553,15 14907,16 ± 6255,AUC0-t (ng.h/mL) 37553,97 ± 9816,96 35846,20 ± 8734,15 18327,40 ± 4758,34 34980,80 ± 9430,AUC0-∞ (ng.h/mL) 39419,95 ± 10630,63 37651,43 ± 9454,60 19337,01 ± 5146,46 37023,82 ± 10388,Tmax (h) 0,25 (na konce infuze) 0,25 (na konce infuze) 0,25 (na konce infuze) 0,73 ± 0,t1/2 (h) 2,39 ± 0,27 2,38 ± 0,25 2,44 ± 0,25 2,51 ± 0,

Ibuprofen

Paracetamol/
Ibuprofen
i.v. infuze, 15 min

Ibuprofen i.v.
i.v. infuze, 15 min
Paracetamol/
Ibuprofen ½ dávka
i.v. infuze, 15 min
Paracetamol/
Ibuprofen
tablety
perorální
tableta
Cmax (ng/mL) 39506,69 ± 6874,06 40292,97 ± 7460,04 20352,05 ± 3090,87 19637,38 ± 5178,AUC0-t (ng.h/mL) 73492,69 ± 16509,61 72169,59 ± 15608,70 39642,48 ± 9679,16 70417,75 ± 16260,AUC0-∞ (ng.h/mL) 74743,31 ± 17388,69 73410,65 ± 16500,76 40333,88 ± 10240,30 72202,48 ± 17445,Tmax (h) 0,25 (na konce infuze) 0,25 (na konce infuze) 0,25 (na konce infuze) 1,49 ± 0,t1/2 (h) 1,88 ± 0,28 1,87 ± 0,27 1,88 ± 0,30 1,99 ± 0,Poznámka: Paracetamol/ibuprofen tablety = paracetamol 500 mg/ibuprofen 150 mg potahované tablety.

Farmakokinetické parametry pro jednorázové dávky paracetamolu/ibuprofenu podané intravenózně
nebo perorálně byly podobné, kromě hodnoty Cmax, která byla u intravenózní formy dvakrát vyšší než
u formy perorální, Tmax po intravenózní aplikaci bylo dosaženo mnohem rychleji (v 15 minut) než
u perorální formy.
Distribuce
Paracetamol je distribuován do většiny tělesných tkání. Ibuprofen je vysoce vázán (90–99%) na
plazmatické proteiny.
Biotransformace
Paracetamol je převážně metabolizován v játrech a vylučován močí, zejména jako neaktivní
glukuronidové a sulfátové konjugáty. Méně než 5% se vylučuje v nezměněné podobě. Metabolity
paracetamolu zahrnují minoritní hydroxylovaný meziprodukt, který má hepatotoxickou aktivitu. Tento
aktivní meziprodukt je detoxikován konjugací s glutathionem, může se však hromadit po předávkování
paracetamolem a pokud se předávkování neléčí, může způsobit vážné až nevratné poškození jater.
Ibuprofen je extenzivně metabolizován na neaktivní sloučeniny v játrech, hlavně glukuronidací.
V klinické studii s jednorázovou dávkou byl účinek ibuprofenu na oxidativní metabolismus
paracetamolu hodnocen u zdravých dobrovolníků nalačno. Výsledky studie naznačily, že ibuprofen
nezměnil množství paracetamolu procházejícího oxidativním metabolismem, protože množství
paracetamolu a jeho metabolitů (merkapturát, cystein, glukuronid a sulfát-paracetamol) zůstalo podobné
jak v případě samostatného podávání paracetamolu, tak i při současném podávání s ibuprofenem (jako
fixní kombinace).
Eliminace
Poločas eliminace paracetamolu se pohybuje od asi 1 do 3 hodin.
Neaktivní metabolity i malé množství nezměněného ibuprofenu jsou zcela a okamžitě vylučovány
ledvinami, přičemž 95% podané dávky je vyloučeno močí do čtyř hodin po požití. Eliminační poločas
ibuprofenu je v rozmezí 1,9 až 2,2 hodiny.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity po jednorázovém a opakovaném podávání u potkanů, při současném podávání
paracetamolu a ibuprofenu v poměru odpovídajícím poměru v paracetamolu/ibuprofenu (tj. v poměru
paracetamolu k ibuprofenu 3,3 ku 1) a při úrovni dávek přibližně stejných, jaké by dostávali pacienti
pokud by používali Paracetamol/Ibuprofen v maximální doporučené dávce se nezvýšilo riziko
gastrointestinální toxicity nebo renální toxicity.
Účinek jednotlivých intravenózních nebo perivenózních dávek paracetamolu/ibuprofenu ve studii
akutního lokálního podráždění u samců králíků ukázal, že paracetamol/ibuprofen má malý potenciál
vyvolat lokální podráždění, když je podáván intravenózně v doporučené dávce. Navíc při provádění in
vitro hodnocení kompatibility s krví nebyla pozorována žádná další hemolýza, flokulace/precipitace
plazmatických bílkovin nebo agregace destiček u Paracetamolu/Ibuprofenu než u samotného
paracetamolu nebo ibuprofenu podávaných i.v.
Ibuprofen
Subchronická a chronická toxicita ibuprofenu byla při pokusech na zvířatech pozorována hlavně jako
léze a ulcerace v gastrointestinálním traktu. Studie in vitro a in vivo neposkytly žádné klinicky relevantní
důkazy o mutagenním potenciálu ibuprofenu. Ve studiích na potkanech a myších nebyl prokázán
karcinogenní účinek ibuprofenu. Ibuprofen vedl jak k inhibici ovulace u králíků, tak i k narušení
implantace u různých živočišných druhů (králík, potkan, myš). Experimentální studie prokázaly, že
ibuprofen prochází placentou. U dávek toxických pro matku byl pozorován zvýšený výskyt malformací
(defekty komorového septa).
Paracetamol
Paracetamol v hepatotoxických dávkách vykazoval u myší a potkanů genotoxický a karcinogenní
potenciál (nádory jater a močového měchýře). Má se však za to, že tato genotoxická a karcinogenní
aktivita je spojena se změnami metabolismu paracetamolu ve vysokých dávkách/koncentracích
a nepředstavuje riziko pro klinické použití.
Konvenční studie, které k vyhodnocení toxicity pro reprodukci a vývoj používají v současnosti uznávané
normy, nejsou k dispozici.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Monohydrát cystein-hydrochloridu
Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného
Mannitol
Kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH)
Hydroxid sodný (pro úpravu pH)
Voda pro injekci
6.2 Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými
přípravky.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před chladem nebo mrazem. Uchovávejte v původním obalu,
aby byl přípravek chráněn před světlem.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Combogesic je dodáván ve 100 ml injekčních lahvičkách z bezbarvého skla II. třídy, uzavřených šedou
brombutylovou pryžovou zátkou a odtrhovacím hliníkovým uzávěrem „flip-off”, v balení po
10 injekčních lahvičkách.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Pokaždé před podáním vizuálně zkontrolujte injekční lahvičku a roztok přípravku Combogesic, zda
neobsahuje částice a zda nedošlo ke změně barvy. Pokud jsou pozorovány viditelně neprůhledné částice,
změna barvy nebo jiné cizí částice, roztok se nesmí použít.
Vzhledem k tomu, že studie kompatibility nejsou k dispozici, tento léčivý přípravek nemá být mísen
s jinými roztoky. Pokud je pro jednu dávku zapotřebí méně než plná injekční lahvička, je třeba podat
infuzí správné množství a zbývající roztok zlikvidovat (viz také bod 4.2).
Combogesic má být použit u jednoho pacienta pouze jednou. Neobsahuje žádné antimikrobiální
konzervační látky. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu
s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

MEDOCHEMIE Ltd., 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Kypr
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Registrační číslo: 07/169/19-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 1. 9. 10. DATUM REVIZE TEXTU
13. 4.